急性ST段抬高型心肌梗死药物介入策略的现状及展望▲

甘剑挺 综述 徐广马 审校

(广西壮族自治区人民医院心血管内科，广西南宁市 530021)

【提要】 药物介入策略是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者未能及时进行直接经皮冠状动脉介入(PPCI)手术时的一种优化的再灌注治疗手段，较单纯的溶栓治疗更能显著地改善患者的临床预后，但在特殊的人群中其出血风险仍然是需要慎重权衡的。

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的早期干预目标是迅速恢复受累心肌的灌注，而尽早的血运重建是降低患者短期及远期死亡风险的关键措施。可靠的再灌注治疗手段包括静脉溶栓、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠脉旁路移植术。目前，由经验丰富的团队及时地进行PCI已经成为STEMI的首选再灌注策略[1-2]。然而，来自美国国家心血管数据注册中心的一份报告显示，仅约1/3的医院具备施行直接PCI(primary PCI,PPCI)的能力[3]。这意味着许多STEMI患者将需要绕过最近的医院或从非PCI中心转运到PCI中心，而由此带来的严重治疗延误可能抵消了PPCI的获益[4]。最近的STEMI诊断和管理指南建议，如果STEMI患者在首次医疗接触后120 min内无法完成PCI，应在30 min内进行溶栓治疗[5]。尽管指南进行了明确的指导，但一些研究显示，只有20%～65%的STEMI患者在指南推荐的时间内完成PCI，并且PCI的延误显著增加STEMI患者的30 d死亡率[3，6]。另一项在丹麦的STEMI转诊系统开展的研究显示，即使经过严格训练，仍有65%的STEMI转运患者首次医疗接触到球囊扩张时间超过120 min[7]。因此，在未能及时接受PCI时，单纯的溶栓治疗和溶栓药物预处理联合及时的转运PCI的优劣一直是争议的热点，本文就预期PCI延误的STEMI患者血运重建策略进行综述。

1 PCI时代静脉溶栓治疗的局限

尽管PPCI是STEMI患者首选的血运重建策略，但从非PCI中心转运到PCI中心导致的PCI延误显著增加了院内和短期死亡率。一项纳入了192 509例STEMI患者的美国国家心肌梗死登记数据研究发现，PCI相关的延迟每增加30 min，院内死亡率的相对风险增加10%，当PCI相关延迟超过114 min时，院内死亡率与溶栓治疗相似[8]。因此，中国和欧美STEMI诊断及管理指南对不能在推荐的120 min内到达PCI中心并完成PPCI治疗的STEMI患者，建议在30 min内就地进行全剂量的溶栓治疗，优先考虑使用血运重建成功率更高、使用方便的特异性纤溶酶原激活剂(尿激酶原、瑞替普酶、阿替普酶等)，并且溶栓治疗可以在院前急救中开展，进而缩短总缺血时间，这对发病时间短的(小于3 h)或高危的STEMI患者具有重要意义[5]。但尽管如此，与PCI相比，溶栓治疗的血管再通率仍较低，与此同时患者致死性出血(如颅内出血、心脏压塞、出血量大并危及生命等)的风险显著升高[9-12]。

2 溶栓治疗失败补救PCI未能降低患者院内死亡率

溶栓治疗面临的另一项挑战是溶栓后的评估可能导致更长时间的PCI延误。受限于非PCI中心的侵入性冠状动脉检查能力，溶栓后评估再灌注是否成功可能需耗时60～90 min。Sutton等[13]研究探讨了溶栓失败后保守治疗和补救PCI对预后的影响，结果提示补救PCI未能降低患者30 d全因死亡率(9.8%vs. 11%，P=0.70)。Gershlich等[14]的研究纳入了英国427名溶栓失败的STEMI患者，相比于保守治疗，无论接受了补救PCI还是再次溶栓均未能降低6个月的全因死亡率(12.8%vs. 6.2%vs. 12.7%，P=0.12)和心血管死亡风险(9.9%vs.5.6%vs. 10.6%，P=0.26)。2007年的一项荟萃分析[15]纳入了8项随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，共计1 177名STEMI患者，结果显示与药物保守治疗相比，溶栓失败后接受补救PCI虽然降低了心衰(RR 0.73；95%CI0.54～1.00)和再次心肌梗死(RR 0.58；95%CI0.35～0.97)的风险，但不能降低6个月的全因死亡率(RR 0.69；95%CI0.46～1.05)。同时，再次溶栓增加了出血的风险(RR 1.84；95%CI1.06～3.18)，而未能降低6个月全因死亡率(RR 0.68；95%CI0.41～1.14)和再次心梗(RR 1.79; 95%CI0.92～3.48)的风险。溶栓后耗时过长的评估可能会导致临床医师失去挽救心肌的时间窗，这可能是补救PCI不能降低患者院内和短期死亡率的原因之一[16-17]。

3 基于溶栓药和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的药物介入策略

以往的观点认为，溶栓治疗和PPCI是相互排斥和相互竞争的关系，但在临床实践中发现溶栓和PPCI这两种策略的局限性在一定程度上是可以相互抵消的[18-19]。溶栓治疗具有简单易行的优势，在基层医院即可迅速开展；而PPCI则需要经验丰富的团队配合才能开展，对医疗中心的综合要求较高，但血运重建的成功率较溶栓治疗更高，临床上将两种再灌注策略结合成为一种克服各自局限性的可能手段，称之为药物介入策略或易化PCI[20-22]。而将药物介入策略推进到临床应用的最初设想可能来源于几项观察性研究。这些研究发现，责任病变血管未完全闭塞的STEMI患者的预后较血管完全闭塞者的预后更好[23-24]。由此提出一种设想：STEMI患者在PCI前使用溶栓药或者抗血小板药物干预可能会改善预后。随之开展了大规模的RCT研究。ASSENT-4 PCI研究是第一项旨在评估STEMI药物介入策略安全性和有效性的大规模RCT研究[25]，该研究对比了全剂量的替萘普酶联合PCI和PPCI的临床结局。遗憾的是，该研究因药物介入策略显著增加院内死亡率(6%vs. 3%,P<0.05)而被提前终止。此后Ellis等[26]研究限定了纳入的研究对象为发病6 h内的STEMI患者，对比了阿昔单抗(一种特异性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂)联合PCI、阿昔单抗+半量瑞替普酶联合PCI以及PPCI三种策略的结局，发现三组患者90 d的死亡率没有差异。一项荟萃分析[27]提示，药物介入策略对比PPCI并未增加获益，甚至可能是有害的。然而，这些研究的共同特点是参与的主要研究机构均为PCI中心，同时患者的转运时间较短。因此，尚存在的争议是，当STEMI患者就诊于非PCI中心时，除了溶栓治疗，是否有更优的再灌注策略。Di Mario等[28]的研究纳入了南欧三个国家的一些在非PCI中心就诊的高危STEMI患者，所有患者均接受半量瑞替普酶、阿昔单抗和阿司匹林治疗，随机进入两个研究组：药物介入策略组无论溶栓是否成功均立即转运到PCI中心进行PCI手术，对照组仅在溶栓失败时转运到PCI中心进行补救PCI手术，结果显示，药物介入策略可降低高危STEMI患者30 d主要心血管不良事件的风险(HR 0.4；95%CI0.21～0.76,P=0.004)。Cantor等[29]研究纳入了在加拿大非PCI中心就诊的高危STEMI患者，所有患者均接受全剂量的替萘普酶溶栓治疗，并随机分为药物介入策略组和对照组，结果同样显示药物介入策略降低了30 d的主要心脑血管不良事件风险(11%vs. 17%,P=0.004)。一项大型STEMI转诊救治网络注册研究纳入了就诊于31家非PCI中心的2 634名STEMI患者，这些患者来自偏远地区，共同的特点是因长途转院而预期发生PCI延误，在接受阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素和半量溶栓药物预处理后立即转运并接受PCI治疗，结果显示，与直接到PCI中心进行PPCI的患者相比，尽管门-球时间延长了93 min，但患者30 d的死亡率(5.5%vs. 5.6%；P=0.94)、卒中(1.1%vs. 1.3%；P=0.66)、大出血(1.5%vs. 1.8%；P=0.65)或再梗死/缺血(1.2%vs. 2.5%；P=0.088)发生率差异均无统计学意义[30]。Armstrong等[31]的研究纳入了发病3 h内且预期PCI延误的老年STEMI人群，结果提示减半剂量的替萘普酶预处理在老年患者中虽然观察到了更好的心肌再灌注，但同时增加了出血风险[31]。上述研究提示，预期因多种因素导致PCI延误的STEMI人群中药物介入策略与及时的PPCI效果相当，但特殊人群中仍然可能增加出血风险，需要谨慎进行决策。

4 总结与展望

目前有充分的循证医学证据支持STEMI患者最佳血运重建策略为在首次医疗接触后120 min内完成PPCI治疗，对于就诊于非PCI中心的STEMI患者而言，溶栓治疗可能并非最佳的血运重建策略，在权衡患者胸痛症状开始到首次医疗接触时间、预期转移到有PCI能力医院的时间以及患者的危险因素后，药物介入策略是一种更优化的再灌注手段，但特殊人群的出血风险仍然是需要慎重权衡的。当前的研究尚未能回答的一些争议是：药物预处理后最佳的PCI时机仍不清楚；新型P2Y12受体拮抗剂的临床应用虽日益广泛，但药物介入治疗后最佳抗血小板方案尚不明确。这些问题仍有待于进行更多的大规模、高质量RCT的研究来优化STEMI患者再灌注治疗的临床决策。