新生儿胎粪吸入综合征相关问题研究进展

毛现春，许 波

胎粪是一种黏稠，无气味的绿黑色液体，存在于妊娠第10～16周胎儿的胃肠道中［1］，包括胃肠道分泌物、胆汁、胆酸、黏液、胰液、细胞碎屑、羊水、胎脂、胎毛和血液等物质组成［2］。若胎儿宫内窘迫、慢性缺氧使胎儿肛门括约肌松弛而将胎粪排入羊水，新生儿出生时因吸入遭胎粪感染过的羊水，而引起肺表面活性物质失活、气道堵塞及化学损伤［3］，主要症状为肺水肿、缺氧、通气障碍、呼吸急促，严重时会出现循环及呼吸功能衰竭、持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN），除肺炎外常伴有肺部继发感染、肺不张、肺出血、缺氧缺血性脑病、颅内出血等多系统损害，被称为胎粪吸入综合征［4，5］（meconium aspiration syndrome，MAS）。

1 胎粪吸入综合征的危害

MAS是一种严重危及新生儿生命的呼吸系统疾病，过期产儿与足月儿是该病的高发人群，该病在临床上没有一种有效而特异性的治疗方法，病死率高达10%［6］。从临床情况看，症状为从轻度呼吸急促到危及生命的呼吸衰竭，如不及时进行合理有效治疗，则会严重威胁患儿的生命安全。

除了急性效应外，MAS还可能对呼吸系统或神经系统产生严重的长期影响。

Macfarlane等［7］发现MAS幸存者中哮喘症状患病率较高（39%），出现远端支气管反应性异常（33%），患病率远远高于该年龄段一般胎粪入口儿童的10%~12%，胎粪的吸入可能对发育中的呼吸道产生长期影响，并且与儿童后期发育呼吸功能异常有关。

Beligere等［8］对诊断为MAS的29例患儿进行了为期3年的随访，研究发现21%的婴儿，即使经过良好的常规治疗，后期也会表现出神经发育迟缓。

2 胎粪吸入综合征诊断标准

以邵肖梅等主编的第4版 《实用新生儿学》作为MAS诊断标准［9］的主要参照：均有胎儿宫内窘迫或产时窒息抢救史；黏稠胎粪污染羊水，或气管插管下在声门下见有胎粪颗粒；出生后不久即有呼吸困难，合并Ⅱ型呼吸衰竭；胸部X线提示肺部颗粒状和（或）片状阴影。

3 胎粪吸入综合征的发病机制

MAS 发病机制［10，11］主要包括三方面：（1）胎粪颗粒作为一种异物，刺激局部产生化学性和炎症反应，造成支气管痉挛，致死性肺水肿、肺出血及间质大量的白细胞聚集。（2）肺间质的炎症反应及吸入的胎粪对肺表面活性物质功能有抑制作用，引起肺泡壁的萎陷。（3）胎粪颗粒和脱落的上皮细胞造成气道机械性阻塞。以上机制相互影响，相互促进，形成一个恶性循环，最终导致患儿病情加重。

4 胎粪吸入综合征的治疗

如上所述，机械性阻塞和随后的化学性肺炎被认为是MAS新生儿死亡的最重要原因。因此解除气道阻塞和抗炎是MAS治疗的主要目的。

4.1常频机械通气法早在1960年，首次提出采用机械通气法治疗MAS，然而，在20世纪70年代，才被广泛提倡作为预防MAS的有效措施，到80年代显著降低了MAS的发病率及其病死率［12］。大致包括，机械通气通过建立和管理人工气道，实施有效的引流，帮助迅速控制支气管肺部感染；承担部分甚至全部通气负荷来保证机体的有效通气，同时使呼吸肌得到休息［13］。

张振坤等［14］研究了38例重症MAS患儿，根据不同病情选择合适的呼吸机参数及通气模式，病变以肺不张为主者宜用较高峰压、呼气末正压，较低呼吸频率，而肺气肿为主者宜用较低峰压、呼气末正压，较高呼吸频率。

4.2高频振荡通气法传统的机械通气法很容易引起气压伤和（或）容积伤，高频振荡通气是一种新的通气方法，其特点是使用等于或小于死腔容积的潮气量进行有效的气体交换［15］。超生理频率，并通过高频振荡，产生双相压力变化，从而实现有效的通气/氧合功能，因此高频振荡通气治疗MAS更具优势，且可作为常频模式通气治疗失败后的抢救治疗措施［16］。

曹亚芹等［17］探讨了采用高频振荡通气（28例）和常频呼吸机通气（30例）模式治疗新生儿MAS，比较了二者治疗效果、并发症发生率、上机时间及住院天数等，结果显示高频组 PO2：、a／APO2：在给予呼吸支持后12、24、48和72 h均高于常频组（P均＜0.05），高频组 PCO2：、a／APO2、SaO2在给予呼吸支持后 12、24、48和 72 h均低于常频组 （P 均＜0.05），与国外文献报道一致［18］。但应用高频振荡通气时，注意监测肺部空气陷闭与过度膨胀、颅内出血、心率增快、血压下降及心排血量减少等，要及时发现、及时处理［19］。

4.3液体通气法MAS严重时可致使新生儿呼吸衰竭，研究表明，液体通气能降低肺泡表面张力，防止肺泡塌陷，改善肺顺应性，增加氧合，减少MAS所致肺损伤［20］。使用氟化液体（氟化碳）进行液体通气是一种可供选择的用于治疗呼吸衰竭的医疗技术，由于氟化碳的高呼吸气体（包括O2、CO2）溶解度和低表面张力，而成为用于液体通气的最佳媒介之一。

其后，液体通气逐步发展成为部分液体通气，在保证通气效果的同时，被证实不会对呼吸机本身的循环通路产生影响，并且可以回收全氟化碳［21］。朱晓东等［22］探讨了部分液体通气（PLV）在治疗因MAS导致的新生儿严重呼吸衰竭的疗效及可行性，在使用Babylog 8000+呼吸机进行常频机械通气无效的情况下，将加温后的全氟化碳缓慢注入患儿肺内，通过球囊加压，使其在肺内均匀弥散后继续进行常频通气。使用PLV治疗后，患儿的氧合情况明显改善，OI明显下降，6 h后比PLV前下降41.18%，无明显CO2潴留。使用PLV 77 h后撤机，复查动脉导管关闭、肺动脉压力降至正常，肺部X线片显示病变吸收，无呼吸机相关性肺炎发生，脑缺氧缺血性病变好转，健康出院。结果表明在新生儿严重呼吸衰竭时可以使用，但其在临床医疗中的效果和规范需要继续评价。

4.4肺表面活性剂疗法通常MAS的临床治疗方法是高浓度氧疗和机械通气给予呼吸支持进行救治，但操作复杂、费用较高，而表面活性剂替代疗法已被证明有益于预防和治疗新生儿呼吸窘迫综合征［23］。在患有MAS的婴儿中，肺部表面活性剂可以降低呼吸道疾病的严重程度，并降低了因严重呼吸衰竭需要体外膜肺氧合支持的概率［24］。

胎粪改变了主要表面活性剂磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱的结构，引起其双层的碎裂，并破坏脂质体的功能。降低了表面活性蛋白的含量，加速了从高表面活性聚集体向低活性形式的转化。胎粪中水溶性（含有胆红素，胆汁酸，酶等）和脂溶性（含有游离脂肪酸，胆固醇，三酰甘油等）的两种成分都会损害肺功能［25］。

猪肺磷酸注射液，又称猪肺表面活性物质，是一种天然提取物，其有效成分是磷脂类和特异性蛋白，主要功能是减小肺泡表面张力，维持肺泡稳定，维持整个通气循环有充分的气体交换，改善因胎粪吸入引起的呼吸窘迫的临床表现［2，6，27］。 庞爱华［28］探讨了猪肺磷脂注射液对新生儿重症胎粪吸入性肺炎的治疗效，研究了重症胎粪吸入性肺炎患儿42例，按照随机数表法分为两组，各21例，比较两组患儿治疗前后氧分压、氧合指数及血清炎症因子［白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］水平，结果表明猪肺磷脂注射液用于新生儿重症胎粪吸入性肺炎，在一定程度上可减轻患儿缺氧症状，改善其肺氧合功能，减轻炎症反应，有很高的临床应用价值。

4.5糖皮质激素法目前治疗MAS已使用的糖皮质激素法有氢化可的松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松和布地奈德等。尽管采用糖皮质激素治疗新生儿MAS越来越多，但是在MAS的普遍接受的治疗方案中仍然应用较少，还需要进一步的实践检验，故不作为常规用药。然而，从一些良好的研究结果来看，糖皮质激素治疗效果可能是有益的，特别是治疗具有明显肺水肿，肺血管收缩和炎症的严重MAS，效果良好［29］。

由于该病的复杂性和病理生理学多因素性，治疗方案中也可以包含其他药物（例如外源性表面活性剂）。 在患有MAS的新生儿中，在支气管肺泡灌洗前的最初5 h内给予单剂量0.5 mg/kg的静脉注射地塞米松，使用15 ml/kg体积的贝拉克坦（5 mg/ml），以4个等分试样。结果表明表面活性剂肺灌洗联合地塞米松预处理可以比单独使用表面活性剂灌洗更有效地改善新生儿MAS的状态［30］。

研究表明糖皮质激素也可以与其他药物很好地结合使用，例如，甲基黄嘌呤衍生物如茶碱，抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸或β2-激动剂，如特布他林，发挥协同作用或附加作用，能够更好地治疗MAS［29］。

4.6一氧化氮法新生儿MAS严重时会引起持续性肺动脉高压（PPHN），临床研究［31］证实吸入一氧化氮能有效降低PPHN患儿病死率和体外膜式氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）使用率。美国和欧洲的药品管理局先后批准吸入一氧化氮法可以用于足月新生儿和晚期早产儿 （胎龄≥34周）PPHN 的治疗［32］。一般而言，一氧化氮的初始吸入浓度应该为20 mol，吸气持续4 h之后，将气体浓度下降至4~6 mol，期间保持持续性的治疗。在患儿吸入气体的过程中，间隔15～20 min对气体的浓度进行监测，并根据患儿实际情况实时调整一氧化氮的浓度［33］。

目前不同临床中心在吸入一氧化氮法治疗患儿选择NO吸入方式、使用剂量、治疗时机、撤离方式等存在差异，而且还有30%~40%的PPHN患儿对吸入一氧化氮法治疗无效需联合其他治疗方法［34］。

4.7体外膜式氧合法体外膜式氧合 （ECMO）是一项新的生命支持技术，又称体外生命支持或“膜肺”，运用生物医学工程方法，使机体在脱离或部分脱离自身肺的情况下，通过气体交换以暂时替代肺的部分功能或减轻肺的负荷，完成功能上的改善和病理上的修复。

ECMO在治疗新生儿呼吸衰竭方面积累了丰富的经验，目前已成为治疗新生儿难治性呼吸衰竭的一种有效方法。当常规治疗如机械通气、NO吸入、高频通气、肺表面活性物质替代等治疗无效时，应用ECMO已成为治疗严重呼吸、循环衰竭的最终手段［35］。尽管ECMO为创伤性治疗，而且费用昂贵，但其作为其他呼吸治疗无法替代的治疗手段有其独特的应用价值，应用ECMO治疗MAS伴或不伴持续肺动脉高压的成活率已达到95%。

4.8联合疗法单一疗法往往会存在局限性，多种疗法联合使用时，治疗MAS效果往往更为显著。如下述几种联合。

（1）高频振荡通气联合肺表面活性物质治疗。Chen 等［36］探讨使用高频振荡通气（HFOV）联合肺表面活性物质（PS：猪肺表面活性物质）治疗新生儿MAS的临床效果。研究了新生儿重症监护室（NICU）的53例MAS患儿，根据不同的治疗方法将患者分为3组：第1组常规机械通气（CMV）：第2组 HFOV；第 3组 HFOV+PS。通过监测治疗2，12，24和48 h后三组氧合功能指标的变化，如吸入氧浓度（FiO2），氧合指数（OI）和动脉氧张力/肺泡动脉氧张力（a/ApO2）分析呼吸机的使用情况，结果表明与第1组相比，第2组和第3组治疗后所有氧合功能指标在不同时间点的差异具有统计学意义（P＜0.05）。然而，第3组中指标的变化时间和程度比第2组更为显著；与第1组相比，第2组和第3组的通气时间，氧疗持续时间和住院时间明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此早期使用HFOV与PS联合治疗MAS具有显著的治疗效果，特别是对于严重MAS的治疗，其中它可以用作更安全和更有效的救援措施。

（2）机械通气联合氨溴索治疗。氨溴索又名溴环乙胺醇，为溴乙胺在体内的活性代谢产物，对肺组织有高度特异性，能够有效地抑制气道黏液性腺体分泌，促进浆液类腺体分泌，增强气道纤毛运动，促进气道内黏稠分泌物排出，解除小气道堵塞，促进胎粪排出，恢复气道通气。研究显示，早期氨溴索治疗能够改善MAS患儿氧合作用，恢复肺泡表面活性物质功能，利于患儿康复［37］。

张荣宝［38］在机械通气基础上，联合使用盐酸氨溴索（15 mg/2 ml），7.5 kg/次，以 5%葡萄糖注射液5 ml稀释后于10 min左右静脉滴注，1次/6 h，持续使用7 d，结果表明氨溴索能够促进胎粪的排出，减轻MAS患儿气道阻塞和化学炎症反应，可以明显缩短患儿治疗时间，具有较好疗效。

（3）高频振荡通气结合一氧化氮吸入治疗。胎儿出生后，在持续缺氧状态下，可引发肺小动脉平滑肌痉挛，导致胎儿循环不畅，出现呼吸困难，甚至新生儿发生持续肺动脉高压 （PPHN）。MAS合并PPHN常见于足月儿或过期产儿，处理不当可危及患儿生命。方灿然［39］考察了高频通气和一氧化氮吸入联合方案治疗MAS合并PPHN患儿，严格控制了NO浓度，减少NO与氧气接触时间，预防不良反应，结果表明所有患儿治疗3 d后均好转出院，未出现明显不良反应，有利于患儿的康复。

综上所述，治疗MAS时，可考虑适当的药物抗炎治疗，如使用氨溴索、肺表面活性物质等；若发生呼吸衰竭则应用机械通气治疗，包括常频机械通气、高频振荡通气和液体通气，甚至体外膜肺；若发生肺动脉高压，可考虑应用一氧化氮吸入。