幽门螺杆菌感染与消化系统疾病相关性探讨

黄更新，黄永德，胡团敏

(解放军第九一〇医院，福建 泉州)

0 引言

幽门螺杆菌（H.pylori）是一种革兰阴性细菌，其菌体呈螺旋形弯曲，带有鞭毛，稳定生长在微需氧、PH为6.6-7.2的酸性环境中，有极强的传染性，人是H.pylori的唯一传染源。世界卫生组织将H.pylori列为第一类致癌因子。1983年，自Barry J.Marshall和Robin Warren[1]第一次从胃病患者胃黏膜中成功分离并培养出H.pylori以来，H.pylori相关性消化系统疾病一直是相关领域里研究的热门话题。越来越多的领域内专家对H.pylori的流行病学、细菌学、致病机制、基因组学、诊疗等等，对其与临床疾病的关系特别是对与消化系统疾病的相关性在做较深入的探讨。

1 幽门螺杆菌概况

1.1 H.pylori的流行病学

H.pylori感染率全球范围内有所区别，发达国家人群感染率为40%；发展中国家感染率相对较高，人群H.pylori感染率在40-90%范围之间波动，我国约为60%。大部分无症状H.pylori阳性患者通常是常规13C呼气试验检查或者胃镜检查需要活检时偶然发现；有症状的患者如胃溃疡和十二指肠溃疡患者，其感染率高达90%，慢性胃炎感染率也能达到80%[2-5]。

1.2 H.pylori的致病因子

H.pylori相关的致病因子主要包括下列几项：

1)H.pylori的黏附特性、鞭毛、尿素酶等。H.pylori能通过胃黏膜屏障，且能通过与胃黏膜上皮细胞特异性受体结合稳固的黏附在胃黏膜上；其鞭毛也可辅助定植于胃黏膜；H.pylori产生的尿素酶能将胃中代谢生成的尿素分解为氨气，氨气能够中和局部胃粘膜的酸性环境，有助于H.pylori能长时间在胃粘膜环境中生存而不被破坏，这是与H.pylori定植相关致病因子；

2)细胞毒素、细胞毒素相关蛋白、脂多糖、尿素酶等。细胞毒素及相关蛋白、尿素酶、脂多糖介导的免疫反应导致慢性胃炎的发生，且免疫反应产生的超氧化物歧化酶和过氧化氨酶可维持H.pylori自身的生长，引起持续感染，这是与H.pylori感染炎症和免疫损伤相关致病因子；

3)细胞毒素及相关蛋白、脂多糖、溶血素等。如H.pylori产生的空泡细胞毒素对胃黏膜上皮细胞有直接毒性作用，使得胃黏膜和胃黏膜上皮修复均受到损伤；脂多糖和细胞毒素相关蛋白则可刺激胃上皮细胞产生IL-8，参与炎症反应；此外，脂多糖的内毒素特性可以使得H.pylori逃避宿主的攻击；溶血素的细胞毒性介导炎症反应，损害胃粘膜屏障，这些是与损伤胃黏膜有关的致病因子；

4）热休克蛋白。H.pylori阳性患者胃黏膜上皮细胞能表达热休克蛋白，同时有胃粘膜上皮内y/ST细胞増多，推测yST细胞与自身热休克蛋白有交叉反应，二者共同引起胃组织的炎性损伤。

1.3 H.pylori的分型

H.pylori目前有两种分型，包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型主要是指产生细胞毒素的H. pylori菌株，Ⅰ型H. pylori菌株主要产生包括空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）在内的毒素；Ⅱ型则是不产生细胞毒素H. pylori菌株。H. pylori的分型、环境因素、宿主遗传背景等方面相关可能会影响感染者的临床症状[6]：Ⅰ型H. pylori菌株对胃肠疾病有较强的诱导作用，如诱导萎缩性胃炎、消化性溃疡，毒力较强；Ⅱ型菌株一般认为只会引起慢性浅表性胃炎，毒力较弱。

H.pylori分型对上消化系统疾病的诊断、治疗方案以及预后判断具有重要的意义。临床上可以应用免疫印迹法或者基因分型技术对H.pylori分型进行判断，将H.pylori分型和上消化道疾病亚分类建立联系，是分类研究上消化系统疾病的新尝试，为临床开展H.pylori“选择性根治”提供有力依据。感染Ⅰ型H.pylori菌株的患者目前主张根除治疗，感染Ⅱ型H.pylori菌株的患者假若临床症状无或者轻微则可暂不行抗H.pylori治疗，转而实行实时监测。可见，对感染后的H.pylori进行分型检测，有助于对H.pylori引发的相关疾病的精确诊断，指导治疗，准确的判断预后。

2 H.pylori与消化系统疾病

H.pylori与消化系统疾病的研究逐渐增多。现已确认与H.pylori感染相关的消化系统疾病有四种，分别是：慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌。其他如胃食管反流病、功能性消化不良等与H.pylori的有一定的相关性，但仍需要寻找更多的循证医学支持。

2.1 H. pylori与慢性胃炎

H.pylori感染后发生的胃炎称为幽门螺杆菌相关性胃炎（HAG）。慢性胃炎有多种分类方法，其中根据粘膜是否有萎缩慢性胃炎可分为慢性萎缩性胃炎和非萎缩性胃炎。慢性胃炎的临床表现主要为上腹胀、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹部疼痛不适等，也可无明显症状，病程较为缓慢，三餐不按时或者情绪比较紧张时容易引起反复发作。症状的有无和严重程度与胃镜下的表现、中性粒细胞的病理组织分级无显著相关性。

H.pylori感染的非萎缩性胃炎的诊断标准：

1)H.pylori现症感染：①非侵入性方法：13C或者14C呼气试验阳性、血清H.pylori抗体阳性或者粪便H.pylori抗原阳性，符合以上任何一者即可判断为H.pylori现症感染；②侵入性检测方法：具备组织切片染色阳性、胃黏膜组织快速尿素酶试验阳性、H.pylori培养阳性任何一项条件即可判断为H.pylori现症感染。值得一提的是血清H.pylori抗体阳性提示的是曾经感染，从未治疗者可视为现症感染；组织切片染色、胃黏膜组织快速尿素酶试验、"C或"C—UBT方法结果准确性高，且操作起来较方便，检测应以以上方法为主；

2)胃镜检查和胃黏膜病理组织未见胃粘膜萎缩，病理组织学未见胃粘膜上皮细胞肠化或者有不典型增生的改变；

3)诊断内容应该包含分布范围：胃窦炎、胃体炎或者全胃炎。

2.2 H. pylori与消化性溃疡

消化性溃疡通常是指发生在胃肠道的溃疡，通知指发生于胃或十二指肠的慢性溃疡，广医的消化性溃疡也包括发生在食管下端、胃肠吻合术后的吻合口及其附近肠襻和含有异位胃黏膜的meckel憩室的溃疡。消化性溃疡的损害因素通常与胃酸、胃蛋白酶，H.pylori感染，非甾体抗炎药或糖皮质激素等药物因素，其他如酒精、胆盐等因素有关。有研究显示，男性、吸烟、喝酒、个人卫生不良、暴饮暴食、喜辛辣食物等为消化性溃疡合并H.pylori感染的危险因素[10]。在消化性溃疡多种致病因素中，H.pylori感染是不可忽视的一环。十二指肠溃疡90%左右的患者有H.pylori感染[11]，胃溃疡患者H.pylori检出率在80%左右。

2.3 H. pylori与胃癌

最早由日本胃癌研究会在1962年正式提出早期胃癌的概念，对于胃癌早发现、及时治疗、胃癌的二级预防具有重要意义，使胃癌患者能够实现临床治愈、获得长期存活成为可能。电子胃镜及病理检查是早癌最可靠的诊断方法，但属于有创性操作、且费用较高的局限性，患者依从性不高，不适用于大规模的普查，不利于提高早癌的早发现、早治疗。因此，精确、临床价值高的生物指标的发现对于提高早期胃癌的诊断率尤为急迫。

胃癌在中国癌症死亡最常见原因中位居第二。H.pylori感染是胃炎最主要的病因，90%以上的胃癌被认为是胃黏膜长期炎症的终末结果。持续的H.pylori感染会诱导胃黏膜上皮细胞发生萎缩、胃粘膜上皮细胞向肠上皮细胞化生甚至是产生不典型增生，最终导致胃癌的发生，这个被公认的胃癌自然发生史为胃癌的一级预防和二级预防策略提供了合理依据。在2008年起草并制定的《胃癌预防亚太地区共识指南》中，明确指出H.pylori感染与胃癌之间有肯定因果关系。流行病学调查显示，胃癌发病率与H.pylori感染率呈显著正相关；胃癌低发区H.pylori感染率低于胃癌高发区H.pylori感染率，胃癌高死亡率地区的H.pylori感染率明显高于胃癌低死亡率地区H.pylori感染率。国外研究指出H.pylori感染患者发生胃癌的几率是未感染H.pylori者的10倍。临床研究发现H.pylori感染可促进消化道疾病加重导致癌症发生。汪萍波[19]研究结果显示H.pylori感染率与胃癌的发生率有明显的相关性。

2.4 H. pylori与胃黏膜相关组织淋巴瘤（MALT）

胃黏膜相关组织淋巴瘤（MALT）是起源于胃黏膜相关淋巴组织B细胞的淋巴瘤。90%甚至90%以上的MALT 患者被证实有H.pylori感染。感染H.pylori后的胃粘膜被不断刺激，久而久之胃组织就会出现 MALT 特性样的淋巴组织增生。刘国祥等[22]研究发现17例原发性胃恶性淋巴瘤患者进行H.pylori感染率检测，胃MALT 淋巴瘤与H.pylori感染具有显著相关性。以上种种研究均提示H.pylori感染是胃MALT 淋巴瘤的重要病因。2012年在江西召开的“第四次全国HP感染处理共识会”上，专家达成共识建议针对H.pylori阳性低级别MALT淋巴瘤，根除H.pylori应作为一线治疗。

H.pylori导致胃MALT发生的可能机制：H.pylori感染并定植在胃粘膜以后，H.pylori的毒素和菌体产物刺激胃黏膜T 细胞和巨噬细胞等免疫细胞产生TNF、IL-2、IL-4等细胞因子，细胞因子又能刺激B细胞增殖，形成淋巴滤泡，淋巴滤泡在清除H.pylori的也刺激胃黏膜组织中的细胞因子，如此循环往复，最终使得淋巴滤泡形成淋巴瘤。

2.5 H. pylori与反流性食管炎（RE）

H.pylori与反流性食管炎（RE）的关系尚存在争议，是目前研究的一个热点。RE是胃食管反流病（GERD）中的主要类型，是因为胃食管内容物反流至食管，胃内容物中的胃酸、胃蛋白酶原等物质导致食管炎性病变，临床表现以烧心、反酸、不典型胸痛等食管刺激症为主，同时对RE患者的睡眠状况有较大的影响，使得患者的生活质量下降。吸烟、环境污染、高脂饮食等因素目前认为RE的发病有关。RE患者多存在贲门括约肌（LES）的松弛，食管抗反流屏障和防御能力的减弱，食管廓清能力的下降，所以胃内容物能够通过贲门反流至食管，胃内容物中的尤其是胃酸、胃蛋白酶等对食管黏膜造成损伤，少量激活的胃蛋白酶即可破坏食管黏膜结构，进而引起炎性反应，促进RE的发生发展。较健康人群和其他胃病患者相比，RE组的H.pylori抗体阳性率显著降低，且C/D级RE患者的H.pylori抗体阳性率显著低于A/B级RE患者。Rokkas T等研究发现H.pylori感染者根除H.pylori后RE的发病率增加，与Wu等的研究结果一致。Meta分析表明根除H.pylori治疗与 GERD症状、严重程度有显著的相关性。

2.6 H. pylori与功能性消化不良(FD)

功能性消化不良（FD）的发病率近年来有上升趋势，它造成影响患者的生活质量和高昂的医疗费用支出的社会负担。H.pylori感染作为是否能作为FD发病的相关因素仍需更多的循证医学资料支持，H.pylori感染在FD的病因及发病机制中的作用仍需进一步研究加以证实。FD患者中40%左右的H.pylori检测阳性。H.pylori阳性的FD患者其胃黏膜中感觉神经肽，如P物质、降钙素基因相关肽，相对于正常人显著升高；而FD患者对容量扩张的感觉阈值显著低于正常人。在最新发表的《第四次全国HP感染处理共识报告》中指出，H.pylori根除后患者生活质量得到显著提高，有消化不良表现的慢性胃炎同时伴H.pylori感染者支持根除H.pylori治疗。