浅谈泌乳素与肉芽肿性乳腺炎

毕超群，李静蔚）

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南；2.山东中医药大学第一附属医院乳腺甲状腺外科，山东 济南）

0 引言

肉芽肿性乳腺炎在1972年首次被Kessler报道[1]，其病因及发病机制尚不清楚，临床表现多样，极易与乳腺导管扩张症及乳管周乳腺炎混淆，临床病理特点尚未被充分认识。近年来该病发病率开始呈现逐年上升的趋势，临床上，肉芽肿性乳腺炎一般出现在30～40 岁妇女，多发生于经产妇，尤其是妊娠后5年内，多有生育史或母乳喂养史。其病因及发病机制尚不明确，其诊断有赖于组织病理学检查[2]。肉芽肿性乳腺炎主要表现为乳房肿块、脓肿、瘘管等，常短期内发病，发展迅速，病变广泛。肉芽肿性乳腺炎最主要的特征表现为以乳腺小叶单位为中心的非干酪样肉芽肿，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微脓肿[3-4]。肉芽肿性乳腺炎发病原因多与免疫、泌乳、细菌等相关，作用机制尚不明确。有报道[5]总结肉芽肿性乳腺炎的发病与α-1抗胰蛋白酶缺乏、避孕药的服用、妊娠、生育及母乳喂养、高泌乳素血症、病原微生物感染、抽烟、抗抑郁的药物服用等因素相关。

1 影响泌乳因素

1.1 泌乳素瘤

泌乳素的分泌及调节PRL是一种主要由垂体前叶细胞合成的激素，其主要作用为刺激产生乳汁和分泌乳汁（PRL）。泌乳素瘤是最常见的的垂体功能性腺瘤，约占垂体腺瘤的40%，泌乳素腺瘤是导致高泌乳素血症的重要因素之一，系腺瘤内泌乳素细胞自主产生泌乳素过多引起。此外，多种激素也参与泌乳素的调节，如促甲状腺释放激素、生成素、血管紧张素Ⅱ、血管活性肽降钙素等可刺激泌乳素的分泌；去甲肾上腺素、血清素、组胺、生长抑素氮氧化物等可抑制泌乳素的分泌。

1.2 糖脂代谢

近年来，研宄发现泌乳素与糖脂代谢密切相关[6]。PRL需要与其受体（PRLR）结合发挥其生物学效应，除了存在于细胞膜表面的可与PRL结合的PRLR即膜结合受体外，人体中还有一类为存在于血液及乳汁中等呈溶解型的即可溶型PRLR。可溶型受体则仅含有膜外区，可能参与调节血液及乳汁PRL浓度。PRLR主要分布于乳腺细胞，PRL可刺激乳腺腺泡发育，对于促进乳腺的生长发育有着重要作用。

1.3 抗精神病类药物

抗精神病类药引起PRL升高因素之一[8-9]，近年来有关抗精神病类药物与泌乳素的研究较为火热，多种抗精神病类药物均可导致血清中泌乳素呈不同程度的升高。通过对苏格兰地区 1993-2013年1301例高泌乳素血症患者的研究显示，45.9%患者由抗精神病类药物引起，其人数约为20年前的3倍。大多数抗精神病类药物通过阻断多巴胺D2受体抑制多巴胺的产生，多巴胺作为泌乳素分泌的抑制因子，多巴胺水平下降导致血清泌乳素水平上升。

1.4 焦虑情绪

焦虑也是引起PRL升高的因素之一。随着生活节奏的日益加快，精神压力增大，心理因素能够影响女性性激素的分泌，从而导致内分泌系统的紊乱，引发相关疾病[7]。

2 泌乳素与肉芽肿性乳腺炎

高泌乳素血症鉴于分泌理论。高泌乳素血症，类似于其他荷尔蒙失调也被认为是发病机制之一。服用抗精神病类药品可能与PRL增加有一定关系，而高泌乳素血症与肉芽肿性乳腺炎发病有密切关系[8-9]，Bellavia[9]等在他们的研究中发现肉芽肿性乳腺炎与抗抑郁药的使用相关，他们提出，这种情况下，应用非手术方式治疗肉芽肿性乳腺炎，严格控制泌乳素水平，可以有效防止复发，但具体机制尚不明确。精神类药物可能是引起肉芽肿性乳腺炎的原因之一，其途径是通过阻断抑制多己胺受体，引起脑垂体释放泌乳素的增多。对于其作用机理有文献报道五羟色胺再摄取抑制剂SWs）通过干扰多巴胺的分泌，削弱多巴胺抑制泌乳素基因表达的作用，进而导致泌乳素升高诱发肉芽肿性乳腺炎。

妊娠、哺乳、高泌乳素血症可能引起肉芽肿性乳腺炎发病，许多文献及病例报道已证实这一假设。最近一项研究显示，肉芽肿性乳腺炎患者较空白对照组和乳腺导管扩张症/乳管周乳腺炎患者距离末次孕产史时间更近，并且长时间哺乳更容易延长肉芽肿性乳腺炎的病程。妊娠过程中和分娩后催乳素水平升高[10-11]，可导致乳腺分泌物增加，引起乳腺导管阻塞、分泌物停滞及局部炎症[12]。Rowe[13]在1984年曾报道1例肉芽肿性乳腺炎合并泌乳素瘤。然而后来的很多研究却没有提供详细的泌乳素水平。Erhan等[14]在一组18例患者的病例分析研究中发现，复发的3例(16.0%)中有2例存在高泌乳素血症。Bani-Hani等[15]分析了24例中的7例患者的催乳素水平，只发现1例催乳素水平升高(4.1%)。朱耀华[16]在初步分析肉芽肿小叶性乳腺炎影响因素中指出肉芽肿性乳腺炎不同病程与住院时间、高泌乳素血症具有相关性（P=0.033）。肉芽肿性乳腺炎伴有高泌乳素血症(垂体泌乳素瘤或药物引起)的病例也时有报道，Lin CH[17]也认为肉芽肿性乳腺炎与原发或继发性高泌现素血症等机体内激素失衡相关。程渭等[18]检测68例肉芽肿性乳腺炎患者的催乳素水平，显示12例患者催乳素高于正常值。Going等[19]认为肉芽肿性乳腺炎肉芽肿性乳腺炎与高泌乳素血症等机体内激素失衡有关。鉴于肉芽肿性乳腺炎通常发生于年龄＜50 岁、近期有生育及母乳喂养史的妇女中，故考虑上述因素与病因相关，这些过程中荷尔蒙变化、分泌和炎症过程可能促使了疾病的发生。泌催乳素可促进乳汁的分泌，而堆积的脂质类物质分解的产物在小叶局部发生超敏反应和免疫反应，从而形成肉芽肿性乳腺炎。

泌乳素有免疫刺激的作用，可促进自身免疫。泌乳素可活化B细胞，提高机体对抗原和促分裂原的反应，增加免疫球蛋白、细胞因子、自身抗体的产生。泌乳素与免疫功能密切相关的最直接证据是淋巴细胞本身能够合成和分泌泌乳素，垂体外多种产生泌乳素组织可同时表达PRLR，泌乳素可以通过自分泌－旁分泌方式作用于表达其受体的组织，从而对机体的正常和异常免疫应答进行调节。在妊娠后， 哺乳后和出现哺乳障碍， 以及泌乳素增高的情况下， 乳腺腺管出现代谢压力和失衡， 自我调节超过临界线，出现肉芽肿性乳腺炎发病危险。哺乳、血清泌乳素较高，随后发生的过度刺激和泌乳改变导致乳腺腺叶及乳管膨胀扩张，破坏乳管及腺泡上皮结构，管壁组织破裂后乳腺小叶富含脂质及蛋白质的乳汁样分泌物外溢到乳腺小叶结缔组织内引起伴有淋巴细胞、浆细胞、吞噬细胞浸润的局部免疫反应，形成肉芽肿[20]。

由此可见，影响泌乳素水平外因素有多种，包括泌乳素瘤、情绪、生活方式、糖脂代谢、抗抑郁药等均可以升高泌乳素水平，因此临床上对肉芽肿性乳腺炎患者应详细询问病史，包括情绪、饮食、药物、哺乳及生育史等。肉芽肿性乳腺炎伴有高泌乳素血症及溢乳的病例报道并不少见，临床上注意检查泌乳素水平，对于伴有高泌乳素血症或溢乳并且症状较轻的肉芽肿性乳腺炎患者可以尝试应用泌乳素抑制药物，降低血清泌乳素，缓解对乳腺组织的激素刺激，减少局部炎性反应或局部免疫反应，控制并减少肉芽肿性乳腺炎复发。