沙尘暴颗粒物致缺血性心脏病的机制研究

马玉贞

（甘肃省临夏州康乐县人民医院 内一科，甘肃 ）

0 引言

沙尘暴是指强风把地面大量沙尘物质吹起并卷入空中，使空气特别混浊，水平能见度小于 1千米的严重风沙天气现象。沙尘暴颗粒物(particulate matter,PM)按空气动力学直径分为粗颗粒物PM10（≤10um）、细颗粒物PM2.5（≤2.5um）、超细颗粒物UFP（≤0.1um）[1]。PM中含有各种有毒化学物质、病菌等，因其直径很小可穿透血气屏障进入血液循环系统，因此目前大气颗粒物污染不仅与呼吸系统疾病有关，而且还与心血管系统疾病的发生有关[2]。但以往研究主要集中于沙尘暴颗粒物对呼吸系统的危害，对心血管系统的危害及其机理关注较少。

1 PM与心血管系统

PM主要通过直接和间接两种方式作用于心血管系统，包括直接进入血管、沉积在肺泡和自主神经系统的功能失调（后二者通过间接作用）[2]。同时，有研究显示PM可增加心血管发病率和死亡率的风险[3]。并且急性和短期暴露于PM2.5可能会增加心血管疾病就诊率及诱发心血管疾病的死亡[4]。且PM2.5暴露浓度每升高10ug/m3，急性缺血性冠状动脉事件（不稳定型心绞痛和心肌梗死）的风险增加4.5%[5]。文献报道累积PM2.5暴露对铝冶炼厂和制造工人缺血性心脏病的发生风险更高[6]。而长期暴露于PM2.5心血管疾病死亡率为11%，非恶性呼吸系统疾病死亡率为为3%[7]。研究也提出PM2.5、PM10每升高10ug/m3，循环系统疾病死亡的超额危险度分别为0.78%、0.36%，且在温暖季节（4月至9月）时PM对循环系统疾病死亡率的影响要远大于寒冷季节（10月至3月），两季节循环系统疾病死亡率比较有统计学差异[5]。可见PM对心血管系统有重要影响，需引起关注。

2 PM致病机制研究

2.1 PM致动脉粥样硬化

动脉粥样硬化作为心血管疾病的基础病变， PM2.5可促进动脉粥样硬化的发生和发展。从而对心血管疾病产生一定的影响。越来越多的动物实验已证实上述结果。在载脂蛋白E(ApoE)基因敲除的小鼠模型中，长期暴露于低浓度PM2.5可产生增强动脉粥样硬化的效应[8]。而使用高胆固醇血症的兔模型和敲除ApoE基因的小鼠模型已经表明PM暴露促进动脉粥样硬化，并且颗粒越小，促动脉粥样硬化的效应越大[9]。除此之外，研究表明 PM2.5暴露与动脉粥样硬化之间具有相关关系，通过测量颈动脉内膜中层厚度发现PM2.5和亚临床动脉粥样硬化之间具有正相关关系[10]。对4238名平均年龄60岁的参与者进行研究发现，胸主动脉钙化与大气PM2.5质量浓度呈正相关，即PM2.5每增加2.4μg/m3，胸主动脉钙化增加18.1%[11]。因此可知PM致动脉粥样硬化是通过多途径共同作用产生的结果。

2.2 PM致氧化应激及炎症反应

PM暴露后，体内活性氧（ROS）和细胞因子水平升高，促进氧化应激及炎症反应的发生。研究结果表明，UFP通过激活c-jun氨基末端转移酶（JNK）信号通路，诱导血管内皮细胞氧化应激的发生和应激反应基因的表达[12]。同时，PM可诱导丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活，引起巨噬细胞内白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，促进炎症反应的发生[13]。而暴露于浓缩环境颗粒物（CAPs）的小鼠，其体内粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、TNFα、白介素-5（IL-5）、IL-6、白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）、巨噬细胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）和血小板衍生生长因子-bb（PDGF-bb）等炎性细胞因子都有一定程度升高[14]。而炎性细胞因子TNF-α可直接刺激核因子-κB（NF-κB）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）激活，从而产生与动脉粥样硬化相关的炎症反应[15]。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，长期暴露于低浓度PM2.5可使血管炎症的效应得到加强[8]。PM诱导全身促氧化和促炎症作用的能力在很大程度上可通过核因子E2相关因子2（Nrf2）和芳香烃受体（AhR）进行调节[16]。C反应蛋白（CRP）作为炎症反应的重要标志物，其升高提示炎症反应的发生。有研究发现长期暴露于PM2.5与CRP水平升高有关[17]。总之，PM介导的促氧化和促炎作用，涉及多种器官，不同细胞类型和分子介质[18]。

2.3 PM致血管内皮损伤

血管内皮损伤是心血管疾病的起始病变，很多因素都可导致血管内皮损伤，PM也是其中之一。长期暴露于PM2.5可引起动脉内皮功能下降[19]。诱导内皮功能障碍的发生[20]。也可激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）引起血管内皮细胞凋亡[21]。随着PM2.5染毒浓度的增高，血管内皮细胞的结构型一氧化氮合酶（cNOS）活力逐渐降低而减少一氧化氮（NO）分泌，但诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活力逐渐增高而增加NO分泌。最终引起急性应激反应，产生血管内皮细胞的氧化损伤作用[22]。PM的不同组分对血管内皮细胞会产生不同的损害，有机组分对血管内皮细胞的毒性作用显著高于全颗粒物和无机组分[23]。

2.4 PM对脂质的影响

PM对脂质的影响目前国内外研究较少。研究结果表明，PM2.5可通过修饰高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），产生HDL聚集、LDL氧化和载脂蛋白-B降解效应[24]。暴露于PM的健康志愿者，其体内LDH水平下降[25]，HDL抗氧化和抗炎能力降低[26]。该发现可能作为解释PM2.5暴露如何诱发心血管事件的潜在机制。

2.5 PM对血管舒缩功能的影响

血管舒缩功能障碍对心血管疾病也会产生一定影响，如冠状动脉收缩可导致心肌血供不良，引起心脏缺血,主动脉强烈收缩可增加心脏后负荷，从而增加心肌耗氧量,都可致缺血性心脏病的发生和发展。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，长期暴露于PM2.5可引起血管舒缩功能改变[8]，即可通过增加交感神经张力[27]，也可通过血管紧张素I受体途径引起血管收缩[28]，从而升高血压。短暂暴露于PM2.5，HDL氧化指数的改变量（ΔHOI）与收缩压呈显著的正相关关系，可短暂升高收缩压[26]。使血压在PM暴露后4小时升高最大，而5小时后开始降低，7到8小时降至正常[29]。另有研究发现长期暴露于PM2.5与高血压呈正相关关系[30]。

2.6 PM引起凝血功能障碍致血栓形成

暴露于PM也可引起机体内凝血系统异常，通过激活凝血系统使机体处于高凝状态，从而引起血栓的形成。当PM10浓度增高时，可对内源性凝血途径产生较大的影响，促进血栓形成[31]。暴露于PM2.5和UFP的小鼠，可引起促凝血反应的发生[14]。健康志愿者暴露于PM可引起血中纤维蛋白原浓度增加[25]。纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，其增加促进凝血功能，最终导致血栓形成。

3 结语

综上所述，PM通过多种方式、多种途径对缺血性心脏病产生影响，虽然目前国内外研究已取得了一定成果，但PM致缺血性心脏病的机制目前仍不清楚，并且大量研究都是按PM的颗粒大小及暴露浓度来进行分组实验，但PM的来源及成分不同，对血管内皮细胞的毒性作用不尽相同[32]。因此，此后的研究不仅要注重PM的浓度，更要重视PM的不同来源和组分差异对缺血性心脏病产生机制的影响。从PM的浓度、粒径、来源、成分入手，研究某一地区PM引起人体心血管系统毒理学效应的浓度及主要成分，不仅有助于评价该地区PM污染严重程度，而且有助于为当地政府制定出较为合适的对人体健康有损害的某种成分及PM浓度阈值，有利于人群对PM致缺血性心脏病的认识及对自我健康的保护。