乳腺癌成骨性骨转移诊疗现状与研究进展

赵若愚，朱文君，李庆霞

(1.河北省人民医院肿瘤四科,河北 石家庄；2.华北理工大学研究生院，河北 唐山)

0 引言

乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤之一，每年大约有120万左右女性诊断为乳腺癌，大约有50万人死于晚期乳腺癌，其中有65%～75%的乳腺癌患者合并有骨转移，而首发骨转移就占到27%～50%。现阶段，虽然专家共识及相关指南对于乳腺癌骨转移的诊治有了全面提升，但是，当前乳腺癌骨转移诊断、治疗以及疗效评价等方面还是过于笼统，乳腺癌骨转移的类型主要是以溶骨性转移为主，对于混合型及成骨性转移的诊治方面没有作过多的阐述，通过查阅相关文献，我们将乳腺癌成骨性骨转移的机制、影像学检查、治疗以及疗效评估等方面的研究进展作一综述。

1 成骨性骨转移的机制

1889年，英国 Paget 提出”种子-土壤”学说，强调了肿瘤细胞和靶组织之间的相互作用，认为肿瘤的转移并不是随机的，将乳腺癌细胞比作“种子”，骨微环境比作“土壤”，骨微环境为乳腺癌细胞的生长提供了必要的营养支持。发生骨转移是由于肿瘤细胞与骨细胞在骨微环境中的相互作用，成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨重吸收被乳腺癌细胞产生的生长因子和细胞因子打破平衡，从而导致成骨性骨转移及溶骨性骨转移这两种骨损伤的类型[1]。

目前乳腺癌成骨性转移机制尚不明确，查阅相关文献，考虑与成骨细胞特异性转录因子(Runx) 家族蛋白与肿瘤密切相关，其调控基因表达异常会导致肿瘤发生[2]。其中，Runx2是成骨细胞的转录因子，其参与成骨细胞的分化和骨组织的发育，如果Runx2缺乏会导致成骨细胞发育障碍从而影响骨的形成。Runx2可在成人乳腺的基底和腺上皮细胞中表达，通过调节相关的基因表达来参与乳腺的生长，同时，Runx2在乳腺癌细胞中也呈现出高表达[3]。此外，Runx2也是乳腺癌骨转移的激活因子，其表达程度与乳腺癌细胞的恶性程度呈正相关，而与雌激素受体表达呈负相关，雌性激素可以调控乳腺癌细胞的增殖，Runx2主要调控乳腺癌细胞的分化与转移，并且其在一定程度上可以抑制雌激素对乳腺癌细胞的调控作用。在激素受体阴性的乳腺癌患者中，其常常具有高表达性[4]。Gokulnath 等人证实Runx2在MDA-MB-231细胞系中就是转录激活因子-3( ATF-3) 的目的基因。在乳腺上皮细胞恶性转化的过程中，PI3K-Akt信号通路具有重要作用，而该信号通路在其过程中就是通过下游信号分子Runx2实现的[5]。

2 影像学诊断

2.1 全身骨显像(ECT)

根据放射性核素示踪技术，在人体内注入放射性的药物，在ECT下正常组织和发生病变组织显现出不相同的放射性浓聚影，从而判断是否发生转移。ECT属于功能性显像，具有高灵敏度的特点，对于早期骨转移的诊断具有重大意义，与其它影像学检查相比能够提前3～6个月[6]。对于未发生骨相关事件(SREs)的骨转移患者，骨转移病灶能在初期就可以清楚地被检测出。但是ECT的特异性较X线及CT差，并不能判断是溶骨性还是成骨性骨转移。此外，骨扫描还具有“闪烁现象”，对于放化疗后的肿瘤患者，虽然临床上表现好转，但在复查时却表现为暂时性的浓聚范围增大，这个现象是一过性的，经过一段时间后会得到改善或消失，并且这些患者在之后的随访中也被证实为治疗有效。但这种”闪烁现象”带来骨转移灶恶化的假象会对疗效评估带来误导，基于上述情况，ECT对于疗效评估无法作出判断，适合作为筛查。

2.2 X线及CT

X线及CT平片都可以看到转移病灶骨结构的改变，能够分辨成骨及溶骨，但X线有时因为图像重叠观察困难，已逐渐被CT替代。 CT相比X线对骨皮质破坏的诊断较为敏感，可显示骨质破坏范围及软组织受累的情况。对于成骨性转移，X线与CT均表现为结节状、棉团状、磨玻璃状的高密度影。一项回顾性研究[7]结果显示，CT对于胸腰椎成骨性及破骨性骨转移瘤的诊断具有高敏感性及低的假阳性率，出现假阳性主要有两个方面：成骨性转移瘤病例中的退行性变化和溶骨性转移瘤病例中的骨质疏松区域。CT的优势在于可以通过调节窗宽窗位建立骨窗，从而可以清晰地辨别骨转移的类型，还可以通过三维重组从多平面观察骨骼，尤其是肋骨，从而更清晰地显示出骨转移灶。并且在2014年乳腺癌骨转移专家共识里提到，CT可以用于骨转移治疗的疗效评价。

2.3 核磁共振(MRI)

相比CT、X线，MRI不能清楚辨别骨转移的类型，但在一些META分析[8-9]里表明MRI在骨转移灶检出方面的表现比骨扫描和CT更为精确。MRI对于水及脂肪组织有更好的观察能力，因此，对于脊柱骨转移的患者，可以通过MRI来进一步明确有无脊髓受压的情况。但对于乳腺癌骨转移的效评价方面仍需临床试验进一步验证[10]。

2.4 18F-FDG PET/CT

与骨扫描相比，18F-FDG PET/CT具有较高的敏感度、特异度和符合率，但对于成骨性病灶的检出程度比溶骨性病灶较低，这是因为成骨性病灶的葡萄糖代谢不如溶骨性病灶旺盛[11]。18F-FDG PET/CT对于溶骨性和骨髓内转移的病灶诊断优势明显，对于单纯成骨性病 变探测效率较低[12]。因此，18F-FDG PET/CT显像并不能替代骨扫描，但两者可以相互补充，有助于骨转移灶的全面检出。PET/CT在骨转移诊断的价值有待进一步研究，临床并不作为常规推荐[13]。

治疗：乳腺癌骨转移以溶骨性居多，容易发生疼痛加剧、高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折等骨相关事件(SREs)，针对骨转移灶应及时积极治疗，可以通过局部放疗及双磷酸盐治疗，也可通过手术针对病理性骨折及脊髓压迫等症状进行干预。但是，作为稳定的成骨性转移患者，是否也同样需要积极治疗呢，对骨转移灶进行局部放疗的目是为了预防或减轻因骨转移病灶带来的症状或功能障碍，而大部分成骨性骨转移的患者是没有骨痛、骨折等SREs发生，对于这一部分病人，尚没有共识及相关文献证实放疗的效益，此外，双磷酸盐是否有必要应用呢，查阅文献，双磷酸盐对于骨相关事件的预防及缓解有着很大的作用，有文章表明超过50%未应用双膦酸盐的骨转移的患者，两年内会发生≥1 件骨并发症的事件，一项实验研究在实体肿瘤骨转移的患者，包括肺癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌，在未用双磷酸盐中，骨并发症包括：病理性骨折、椎体压缩、肿瘤引起的高钙血症及骨痛，其发生率都明显高于应用双磷酸盐组[14]。同时有研究实验表明[15]唑来膦酸在体外可以抑制前列腺癌细胞的增殖及诱导凋亡，从而减少成骨性转移，并且成骨性转移也会刺激破骨细胞的激活，对于乳腺癌细胞也可能会有上述抑制的可能。此外，查阅相关文献，双磷酸盐在减轻和预防骨相关事件之外也具有延迟或预防骨转移发生的作用，AZURE[16]试验研究发现，对于早期乳腺癌的患者，在标准辅助治疗的基础上应用唑来膦酸可以降低骨转移的发生。除此之外，双磷酸盐还具有直接或和间接的抗肿瘤效应，并且与化疗药、内分泌药、放疗等具有协同效应。有不少试验研究[17-21]都在表明双磷酸盐在骨转移的预防、抗血管、抗肿瘤以及与放疗、化疗和内分泌治疗的协同作用等方面表现出一定的使用价值。双磷酸盐有着一系列的好处，那我们是不是对于成骨性转移就要必须使用呢？我们查阅这些文献发现大部分试验都是基于小型临床研究，大型的临床数据仍然欠缺，并且，试验仅仅是以骨转移为研究，并没有具体细分为是溶骨性还是成骨性转移，乳腺癌骨转移主要是以溶骨性为主，因此，上述研究可以认为大部分主要是针对溶骨性转移的数据结果进行讨论，对于成骨性的疗效并不一定有显著效果。乳腺癌成骨性骨转移本身不易引起骨相关事件，且本身属于稳定状态，在PET-CT中发现成骨性病灶的代谢活性要明显低于溶骨性病灶和混合性病灶[22]，并且在2014版《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》里也提到，对于预防骨转移目前是不推荐使用双磷酸盐的。此外，有专家认为对于乳腺癌成骨性转移的患者，积极治疗原发肿瘤要比局限在骨转移的治疗上效果好，有研究表明[23]患者出现内脏转移时间推迟半年及以上，患者的预后就会有明显改观，而针对预防内脏的转移，尚没有充足的试验证明双磷酸盐是有效的，所以应该积极针对乳腺癌进行全身药物治疗，此外，双磷酸盐具有一些列副反应，如果患者没有骨折、骨痛等骨相关症状，并且是作为一种稳定的成骨性转移，过早应用双磷酸盐对于患者的生活质量和经济负担可能都会带来影响。因此，基于上述情况，对于乳腺癌成骨性骨转移的患者，是否有必要应用唑来膦酸目前尚无定论，仍需大量循证医学证据来证实。

3 疗效评价

目前乳腺癌成骨性骨转移的疗效评价标准仍未达成共识，1981 年世界卫生组织WHO是以X线作为骨转移疗效评价手段。认为溶骨性骨转移病灶治疗后出现钙化属于部分缓解(partialresponse，PR)；而成骨性骨转移病灶的骨质密度降低属于PR。原有病灶的扩大和(或)出现新的病灶均视为疾病进展(progressive disease，PD)[24]，上述也提到了，随着技术发展，CT目前已逐渐替代X线用于乳腺癌骨转移的疗效评价，目前疗效评价大多数人仍沿用WHO的评价标准，但此方法仍有不足之处，孟祥颖、宋三泰[25-26]研究发现，对于乳腺癌成骨性骨转移的患者，骨转移灶出现钙化，成骨性病灶增大、增多也属于PR的表现，而成骨性转移病灶的骨质密度减低，出现溶骨性改变，则是病情进展的表现。他们认为对于乳腺癌骨转移的患者，无论是成骨性还是溶骨性，在治疗过程中出现新的成骨性病灶或者在原来病灶基础上有成骨性修复，都不属于病情进展的表现，如果患者在治疗期间骨转移灶既没有出现钙化，也没有出现溶骨现象，则属于病情稳定(stable disease，SD)。

而针对上述SD或PR的患者就需按照“效不更方”的原则继续当前治疗，不可轻易改变治疗方案。

乳腺癌成骨性骨转移的相对较少，目前仍缺乏数据研究，但基于综上所查相关文献，对于乳腺癌患者，可先用ECT筛查是否有骨转移，再进行CT检查，尤其是骨窗CT来确定骨转移的类型并用来作基线评估，对于乳腺癌成骨性骨转移的患者，再针对患者激素受体情况、HER-2受体情况进行相应的化疗、内分泌治疗及靶向治疗，对于有骨痛或病理性骨折危险的可进行局部放疗或应用双磷酸盐治疗，而的对于没有骨痛、脊髓压迫等骨相关事件的患者，双磷酸盐的应用仍然尚无定论。治疗期间用CT作疗效评估，对于病灶出现溶骨性改变的，应更改治疗方案，而病灶出现钙化，成骨性病灶增多、增大，或者及没有出现钙化也没有出现溶骨性改变的这类患者，按原方案继续治疗。目前乳腺癌成骨性转移诊疗尚未达成共识，仍需要大量的临床数据来进一步指导我们的诊疗思路。