维持性血液透析患者血钾波动的危害及干预策略

王 冲 综述 李月红 审校

恶性心律失常是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者死亡的重要原因。2011年美国肾脏病数据系统(United States Renal Data System,USRDS)登记数据显示，透析患者死亡率是198/1 000患者年，因心脏疾病死亡约占40%，其中2/3是由室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常造成的心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)[1]。肾病最佳治疗选择研究(choices for healthy outcomes in caring for ESRD,CHOICE)、透析预后与实践模式研究(dialysis outcomes and practice pattern study,DOPPS)及国内流行病学调查都报道相似的结果[2-4]。MHD患者透析前血钾偏离5.0 mmol/L时其SCD发生率明显升高，透析液低钾是MHD患者发生SCD的独立危险因素[3]，血钾波动与SCD密切相关。MHD患者存在不同程度左心室肥大、心肌纤维化和心肌缺血等结构性心脏病，血钾稳态变化在有结构性心脏病的基础上易诱发恶性心律失常。

MHD患者的血钾波动

98%钾存在于细胞内，2%在细胞间隙。钾平衡维持细胞正常功能，细胞内高钾和细胞外低钾的动态平衡有赖于钾离子跨膜转运及肾脏排泌。约90%钾通过肾脏排泄，10%通过胃肠道排泄[5]。终末期肾脏病患者高钾血症风险显著增高，血液透析可以清除钾，但这种非生理性排钾可使MHD患者血钾水平呈周期性波动，钾离子浓度在透析前、透析后、透析间期表现为波峰-波谷的变化，血钾在透析前达到高峰，透析结束可能降至异常低的水平[6]。

MHD血钾清除特点

单次血液透析所清除的钾总量因体型和透析处方(如透析时间、血液和透析液流速及透析液钾浓度)而异，其中方便调整且对钾清除影响较大的为透析液钾浓度。2020版《血液净化标准操作规程》推荐：透析液钾浓度范围为0～4.0 mmol/L、常设定为2.0 mmol/L。因此，目前国内市场上商品化的透析液钾浓度多为2.0 mmol/L，也称为常规透析液，而对于透析液钾浓度<2 mmol/L者称为低钾透析液。不同的透析方式(低通量透析、高通量透析、血液透析滤过等)对钾等小分子物质的清除效率无明显差异[7]。每次透析可清除80～100 mmol钾离子，一周可清除300 mmol钾离子。透析过程中钾通过弥散作用被清除，大部分钾在透析中前2h(即血钾-透析液钾浓度梯度最大时)被清除，血钾浓度降低时细胞内钾转移至细胞外受限，透析后半时间段血钾清除效率下降[8]。因此，血糖、胰岛素水平、儿茶酚胺活性、酸碱平衡紊乱等影响钾跨膜转运的因素对于透析过程中钾清除有一定影响。每周食物中摄入钾比透析清除的钾多100～200 mmol，透析患者通过上调结肠上皮细胞K+通道和Na+-K+-ATP酶表达，代偿性增加钾排出，每日摄入钾离子的35%可通过结肠排出[9]。上述通道通过醛固酮和其他提高肠上皮细胞环磷酸腺苷(cAMP)的介质上调，提示结肠钾离子的排泌受醛固酮水平的影响[10]，因此部分无尿MHD患者用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂后易出现高钾血症。近期RCT研究表明MHD患者应用低剂量螺内酯发生中度高钾血症(6.0～6.5 mmol/L)的风险增加[11]。MHD患者如果未低钾饮食、透析不充分(包括透析时间短、透析不规律及透析通路再循环)等原因都会导致高钾血症。

MHD患者血钾波动的危害

MHD患者因肾脏泌钾能力丧失、透析过程中钾快速清除及透析间期钾蓄积可出现血钾明显波动，引起心电生理不稳定及不良预后。

血钾波动的电生理效应血液透析对机体钾稳态有多种影响，包括血钾浓度的快速改变、间歇性高钾血症和低钾血症及细胞内钾浓度的相应变化，这些变化可影响心肌细胞膜电位并导致心律失常[12]。血液透析过程中心电图QT间期和QT离散度增加(评价心室复极异常的常用参数，与多种恶性心律失常相关)，表明透析治疗过程中发生的电解质浓度的快速波动、血流动力学改变等可能会导致恶性心律失常[13]。透析过程中保持血浆-透析液钾浓度梯度恒定，避免血钾波动可减少上述事件，提示血钾波动可能是透析诱导性心律失常的影响因素[14]。降低透析液钾浓度可导致心室复极异常，在2.0 mmol/L透析液钾浓度联合1.25 mmol/L透析液钙浓度及高碳酸氢盐时更为明显[15]。也有研究发现不同透析液钾浓度(2.0 mmol/L、3.0 mmol/L)并不影响心电图QT间期[16]。直接监测MHD患者的心律失常发现，血透结束时相对低钾血症可触发包括室性心律失常在内的多种心律失常[17]。对于左室肥厚、用洋地黄类药物及已经出现心律失常的高危人群，低钾透析液(≤1.0 mmol/L)可诱发室性异位心律[18]，通过提高透析液钾浓度(2.0 mmol/L至2.5 mmol/L)以降低血钾波动可使MHD患者心律失常发生率有所下降[19]。

血钾波动的不良预后一些研究探讨了透析液钾浓度与死亡率的相关性，结论有些矛盾[20-21]。但这些研究是以全因死亡率作为终点，并不能评价与血钾波动相关的心脏事件。以心脏不良事件作为观察终点的研究发现，低钾透析液(1.0 mmol/L)是遭受SCD患者的几种临床特征之一[22]。无独有偶，大规模观察性研究发现透析液低钾(<3.0 mmol/L)是MHD患者发生SCD的独立危险因素[3]。但研究透析液钾浓度与SCD的相关性只能间接评估血钾稳态变化带来的危害，直接评估血钾波动的风险要对透析前后血钾浓度进行连续监测，这在大型观察性研究中难以实现。血浆-透析液钾浓度梯度是理想的评估血钾波动的间接指标，较高的钾浓度梯度代表着较高的钾清除量及血钾变化。一项关于MHD患者血浆-透析液钾浓度梯度与临床结局相关性的研究发现，钾浓度梯度升高与急诊就医率和住院率增加相关[14]。对透析前血钾浓度、透析液钾浓度和死亡率、透析中心律失常事件的相关性分析发现，透析前低血钾组死亡及心律失常风险升高，但经过多变量矫正后高血钾组相关性更强，而透析液钾与心律失常事件关联不大[23]。不关注透析前血钾水平而一味使用低钾透析液，SCD的风险将大大增加[24]。上述结果提示避免透析过程中血钾的明显波动对维持心电稳定性更重要。

预防血钾波动的透析策略

优化监测措施及透析液钾浓度设定为了避免因血液透析引起血钾过度波动所造成的不良心脏事件，必须制定更好的血钾监测策略，如增加透前血钾监测频率和监测透析过程中血钾变化。《血液净化标准操作规程》建议血钾监测频率为每月一次，作为设定下月透析治疗参数的参考。但透析间期饮食中钾摄入量的变化及可能并发的急性疾病(如腹泻)，可能会导致透析处方与血钾浓度不匹配，使钾清除过多或过少。根据实际情况更频繁地监测透前血钾并随时调整透析处方，理论上讲可防止血钾的过度波动。这种个体化调整是最理想的策略，但临床实际操作却很难，尤其对于集中供液的透析中心。实时在线监测血钾浓度并利用优化的数学模型，可精确计算钾的清除量，避免血钾的过度波动，光学离子选择微传感器的发展使其成为可能[8,25]。

血钾监测措施的优化有助于制订更合理的透析液钾浓度。对于MHD患者，特别是具有心律失常高风险及透前高钾血症的患者，透析液钾浓度的选择目前尚无明确的指南推荐。如MHD患者透前显著高钾血症，不推荐透析液钾浓度<2.0 mmol/L，应考虑延长透析时间，避免血钾过度波动。对于合并结构性心脏病及长期应用洋地黄类药物等心律失常高危人群，因低钾透析易诱发室性心律失常，建议透析液钾浓度2.0～3.5 mmol/L。

实施动态钾清除策略减小透析相关血钾波动的另一种方法是实施动态钾清除的策略。如透析液钾浓度恒定，大部分钾在透析前2h被清除，血液透析前高血钾透析后很快变成低血钾。动态钾清除策略是通过不断改变透析液钾浓度，保持恒定的血浆-透析液钾浓度梯度，使体内血钾清除更平稳。研究表明动态钾清除策略可使患者室性早搏发生率下降1/3[26]。比较固定透析液和动态透析液钾浓度的研究也得出相似结果[27]。需警惕动态钾清除可能导致钾清除效率下降，引起透前高钾血症[26]。

预防血钾波动的非透析策略

透析间期钾摄入越多，透析前血钾水平越高，透析后血钾波动幅度越大。通过低钾饮食、使用减少钾吸收药物可预防MHD患者的血钾波动。

低钾饮食低钾饮食是避免MHD患者发生高钾血症的基础，KDOQI指南推荐MHD患者钾摄入量应限制在2 000～3 000 mg/d(51～77 mmol/d)。但研究表明，严格低钾饮食很难兼顾营养补充，长期低钾饮食方案会增加全因及心血管事件相关死亡风险[28]。MHD患者需同时限水、限盐、限磷，有糖尿病需要限制碳水化合物摄入，合并蛋白质能量消耗需增加营养补充，因此对MHD患者饮食指导和健康教育尤为重要[29]。

新型降钾药物口服降钾药物是血液透析间期控制血钾水平的有效方法。目前常用降钾药物有聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钙，均通过肠道内阳离子交换达到促进肠道排钾的目的。研究表明小剂量聚苯乙烯磺酸钙联合低钾饮食可有效降低MHD患者透前血钾水平，减小透析前后血钾波动幅度[30]。但聚苯乙烯磺酸钠因钠摄入增加可致容量超负荷，引起高血压、水肿和心功能衰竭等，聚苯乙烯磺酸钙的主要副作用为胃肠道反应[31]。

近年来，两种新型降钾药物(Patiromer和环硅酸锆钠)的问世给临床医师提供了新的选择。美国食品和药品监督管理局(food and drug administration,FDA)于2015年10月21日批准Patiromer用于治疗高钾血症。Patiromer是一种不被人体吸收的聚合物，其主要活性成分是α氟羧酸钙，主要通过钾与钙进行交换使过多的钾随大便排出。不同于降钾树脂，其接触水时不会膨胀，也不需要服用导泻药便可到达远端结肠发挥作用。多中心RCT研究显示，对于接受醛固酮治疗的慢性肾脏病患者，与安慰剂相比，Patiromer可显著降低高钾血症发生的风险，有助于慢性肾脏病患者长期应用螺内酯[32]。一项关于MHD患者的小型研究显示，Patiromer通过增加肠道排钾降低血钾水平[33]。针对MHD患者的真实世界研究同样表明，Patiromer可使中重度高钾血症下降约50%[34]。环硅酸锆钠是2019年底国内上市的新型口服降钾药物，是一种不溶于水、不被吸收的钾离子结合剂。临床数据显示接受环硅酸锆钠治疗的患者，长透析间期后，41.2%患者可维持透析前血钾水平(4.0～5.0 mmol/L)，安慰剂组仅为1.0%[17]。在安全性方面，接受各剂量环硅酸锆钠持续治疗1年的患者，总体耐受性良好，胃肠道适应性好，提示该药适合MHD患者的长期服用[35]。但目前缺乏大规模国内患者使用数据，及这两种新型口服降钾药对MHD患者血钾波动、电生理稳定性及心脏事件影响的研究。

小结：终末期肾病患者依靠血液透析维持体内钾平衡，这种非生理性钾清除方式可致血钾明显波动，导致心电生理不稳定，有结构性心脏病基础上易诱发恶化心律失常，增加猝死的风险。重视MHD患者血钾稳态的评估，监测透析过程中及透析间期血钾水平，配合低钾饮食宣教，探索透析模式改变和新型口服降钾药物的应用尤为重要。