长期腹膜透析包裹性腹膜硬化症风险预测及预防措施

张志宏 综述 俞雨生 审校

随着腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)技术不断进展，诊疗技术和管理质量日渐提高，PD患者生存时间日渐延长。据中国肾脏病注册系统(CNRDS)资料显示，2005年～2015年国内PD患者年平均死亡率为9.9%，且在近些年有明显下降趋势[1]。澳洲透析与肾移植注册研究(ANZDATA)数据显示2008年～2012年间PD患者死亡率较1998年～2002年间下降27%[2]。韩国健康保险审查和评估服务数据库(HIRA)2014年报道PD患者3年期与5年期生存率分别达到71.5%与61.3%[3]。国家肾脏疾病临床医学研究中心2011年统计分析也显示，PD患者3年期与5年期生存率分别达到80.8%与75.3%[4]。长期接触非生物相容性高浓度葡萄糖透析液可导致腹膜结构改变与功能损伤，小分子溶质转运和液体吸收增加，最终引起腹膜超滤失败。如并发腹膜炎上述病理生理进程将显著加快与恶化，甚至诱发包裹性腹膜硬化症(encapsulating peritoneal sclerosis,EPS)。EPS晚期腹膜黏连包裹，出现腹痛、肠道功能障碍和肠梗阻，病死率可高达43.5%～69%。迄今，PD患者EPS风险预测及预防领域尚缺乏系统性研究，本文就现阶段临床实践与进展进行总结。

EPS风险预测临床意义

EPS风险预测具有重要的临床意义。一方面，现阶段EPS诊断与治疗尚缺乏特异性手段，患者临床确诊时往往已是晚期，预后不佳。除病死率较高外[5]，EPS也是ANZDATA研究和腹膜透析预后与实践模式研究(PDDOPPS)定义的PD技术失败重要原因之一[6-7]。对PD患者筛查EPS风险有助于提早规划，有序退出PD，降低相关事件风险；另一方面，部分EPS可在患者转入肾移植(RT)或血液透析(HD)后发作。欧洲EPS研究组织2014年发表的一项研究共纳入56例转入RT或HD(各28例)后发作EPS病例[8]。该组患者中位透析龄分别达到78月与72月，腹膜炎发生率分别为44.2月每次与18.6月每次。患者确诊EPS时间(中位,四分位值)分别为RT后第4月(2～9月)或HD后第23月(7～24月)，相应死亡率分别高达47.3%与50%。大样本RT随访研究方面，意大利热那亚总医院报告自1982年～2010年实施1 500例RT，术后确诊EPS共16例(1.1%)，中位确诊时间为术后第9月，确诊EPS 2年内相关死亡率为12.5%[9]。荷兰多中心移植数据库1996年～2007年共实施1 241例RT，术后确诊EPS 38例(3.0%)，其中60%病例于术后2年内确诊，EPS相关死亡率44.7%，中位死亡时间为确诊后15.2月[10]。鉴于RT的巨大代价及EPS诊断困难和不良预后，对拟行RT患者有针对性筛查EPS风险显得格外重要。

EPS风险预测方法

腹膜转运功能评估：钠筛指数长期PD患者定期评估腹膜功能有助于动态分析腹膜转运功能下降，鉴别超滤衰竭原因，预测EPS风险。目前临床对于腹膜功能评估不仅限于关注小分子溶质转运，对于跨腹膜水的平衡也日趋重视。小分子溶质转运的经典评估方法为标准腹膜平衡试验(peritoneal equilibration test,PET)。标准PET评估腹膜转运功能具有一定局限性，首先其是一种半定量评估方法，评估结果影响因素较多，包括年龄、性别、种族、血糖状况、心血管合并症、炎症及体表面积等；此外，标准PET应用2.5%葡萄糖透析液，研究发现留腹4h总超滤变异系数可高达25%～50%。在此基础上，以4.25%葡萄糖透析液实施的PET检查称为改良PET。改良PET的优势首先是可判断超滤衰竭；其次，可计算出1h钠筛指数，即留腹0h与1h透析液钠浓度差值(△DNa60)或透析液与血清钠浓度比值(△D/PNa)的下降，二者均是评估腹膜水通道蛋白超滤能力的重要指标；最后，4.25%葡萄糖透析液留腹4h超滤变异系数仅7.8%，动态观察一致性较好。Morelle等研究发现[11]，利用改良PET计算的1h钠筛指数年度动态变化可提早预测EPS发生。该研究将7例确诊EPS患者与28例对照PD患者进行匹配，每年规律实施改良PET检查。结果发现EPS发作前2年患者4h净超滤量(NUF)已显著低于对照组，同时溶质转运面积系数(MTAC)显著高于对照组，但NUF与MTAC曲线拟合后二者变化并不同步，提示腹膜水通道蛋白水超滤能力受损较小分子溶质转运能力异常更突出。计算△D/PNa提示EPS发作前2年患者水超滤能力即较对照组明显下降(年下降率-0.011±0.001vs-0.003±0.001,P=0.005)，多因素Logistic回归显示△D/PNa下降是EPS发生的独立预测因素(△D/PNa下降值≤0.04，风险>25%，下降值≤0.02，风险>50%)。新近，一项样本量达161例PD患者的随访队列研究进一步验证钠筛指数预测EPS价值。该研究中13例(8%)患者发生EPS，透析龄中位值72.7月。利用受试者操作曲线(ROC)作者提出EPS预测组合如下：进入PD年龄<58岁、透析龄>25月、4hD/Pcr>0.68和△DNa60≤9.6 mmol/L组合，该组合提前3年预测EPS敏感度1.00、特异度0.75、约登指数0.75；相应的，提前2年预测组合包括进入PD年龄<58岁、透析龄>28月、4hD/Pcr>0.70和△DNa60≤8.0 mmol/L与提前1年预测组合即进入PD年龄<59岁、透析龄>32月、4hD/Pcr>0.70和△DNa60≤6.8 mmol/L也均有较高的敏感度和特异度[12]。需要指出的是，与标准PET类似，改良PET亦应避免在腹膜炎时实施。

腹膜炎症状况评估：透出液炎症介质传统葡萄糖透析液在生产、储存过程中产生较多葡萄糖降解产物(GDPs)，其中糖基化终末产物(AGEs)与受体结合可激活一系列信号通路，如核因子κB(NF-κB)、血管内皮生长因子(VEGF)、单核细胞趋化因子(MCP-1)、白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等，在EPS的进程中发挥重要作用。全球液体研究(GLOBAL Fluid Study)为国际多中心前瞻性PD患者队列研究，于2002年启动，随访至2011年12月。利用该研究英国分支数据设立的巢式病例-对照研究，共纳入11例确诊EPS患者与同期26例对照PD患者，两组患者基线临床资料包括年龄、残余肾功能、腹膜转运系数、血清白蛋白、血清与透出液IL-6水平均匹配，随访透析龄、腹膜炎频次亦接近。结果发现在EPS确诊前5年开始，二组透出液炎症介质IL-6、TNF-α和IL-1β、IFN-γ水平均有逐年升高趋势，但仅透出液IL-6与TNF-α升幅差异有统计学意义[0.79(0.03,1.56),P=0.043]与[0.64(0.23,1.05),P=0.002]；血清学对应标记物仅IL-6升幅差异有统计学意义[0.42 (0.07,0.78),P=0.020]。该研究作者对上述结果分析认为EPS患者腹膜局部炎症活动在较早阶段已较活跃，并且炎症反应可能“溢出”累及全身(spillover phenomenon )，在特定条件下经“二重打击”最终发作EPS。不过，作者也指出，该研究纳入样本量较少，二组间透出液IL-6与TNFα水平亦有较大重叠区间，难以建立合适的预测阈值[13]。同期英国另一项单中心队列研究也指出单纯检测透出液炎症介质预测EPS未见额外获益。该研究共纳入151例PD患者，中位随访44.3月，共17例(11.2%)患者确诊EPS。作者对所有患者标准PET检查的透出液完善炎症介质水平测定后发现，确诊EPS前12月行PET检查，4h透出液MCP-1、IL-6和趋化因子配体15(CCL-15)含量较非EPS患者相应介质均有显著性差异；且4h透出液MCP-1含量与D/Pcret值存在显著相关性(r=0.485,P<0.001)。利用前向模型Logistic回归进一步分析，4h透出液上述炎症介质中仅MCP-1含量是EPS独立预测因素，其ROC曲线下面积(AUC)为0.780，而透析龄与D/Pcret值联合预测EPS的AUC可达到0.886。该研究作者指出，透出液MCP-1、IL-6等炎症介质浓度高于血清水平，提示腹膜局部炎症反应存在；MCP-1与D/Pcret的相关性进一步提示炎症活动实质性影响腹膜溶质转运能力；不过，二者共线性趋势限制了炎症介质的补充预测价值[14]。

腹膜分泌与转分化/纤维化标志物癌抗原125或糖链抗原125(CA125)是一种糖蛋白肿瘤相关抗原，在体腔上皮分泌物及腹膜透出液也可检测出，后者被认为间接反映腹膜间皮细胞分泌功能。一项小样本的病例对照研究共纳入11例确诊EPS患者与31例对照PD患者，两组中位透析龄分别为107月和72月。该研究发现在确诊EPS前3年开始，病例组透出液CA125水平已较对照组显著降低(P<0.05)，且显著性差异在确诊EPS前2年与1年同样存在，但透出液IL-6水平差异仅表现临界(P=0.09)；二者联合即透出液CA125<3 U/mL 联合IL-6>33 pg/mL预测EPS敏感度为70%，特异度为89%[15]。类似的，透出液基质金属蛋白酶2(MMP-2)与纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)被认为参与腹膜的转分化及纤维化进程。一项小样本的病例对照研究共纳入11例确诊EPS患者与34例对照PD患者，两组中位透析龄分别为104月和72月。该研究发现在确诊EPS前4年开始，病例组透出液PAI-1水平已较对照组显著降低(P<0.05)，显著性差异在确诊EPS前3年、2年与1年均存在，但两组透出液MMP-2水平无显著差异。1年前透出液PAI-1水平预测EPS的AUC达到0.77 (95% CI 0.63～0.91)[16]。

腹膜功能异常转录组与蛋白质组研究腹膜纤维化过程与体内许多病理生理过程一样，受到基因调控，按照调控效应分为抑制及促进作用。一项小样本的对照研究分别纳入13例长透析龄患者与20例透程不足2年患者，检测改良PET后的透出液粒细胞和NK细胞数量与透程呈显著正相关；透出液细胞成分反转录聚合酶链反应(RT-qPCR)发现淋巴细胞抗原9(LY9)、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNSFR4)、白细胞分化抗原79a(CD 79a)、趋化因子C受体7(CCR7) 、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)和白细胞介素2受体(IL2RA)等基因转录水平在长透析龄患者显著升高。鉴于上述基因与免疫炎症的密切关系，该研究作者指出长期透析患者腹膜组织Th细胞发生过度活化，后者进一步诱发腹膜纤维化进程[17]。在另一项研究中，Zavvos等[18]利用上文全球液体研究和希腊PD患者队列匹配EPS患者与对照组，采用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和相对/绝对定量阳离子协议等压标记((iTRAQ)技术对透出液蛋白质组进行分析，结果发现EPS患者确诊前5年透出液胶原蛋白α1、γ-肌动蛋白、补体因子I和B的丰度测定较对照组显著升高；类似的，确诊1年前透出液血清类黏蛋白1、胎球蛋白A的丰度测定也较对照组显著升高，而载脂蛋白A和α1-抗胰蛋白酶的丰度测定显著低于对照组。上述低丰度蛋白的临床意义与预测价值仍需要进一步研究，以胎球蛋白-A为例，其聚集体称为钙蛋白颗粒，被发现在钙化性腹膜炎透出液中有升高，其水平也与氧化应激反应有关[18-19]。透出液转录组与蛋白质组研究意义在于早期发现腹膜纤维化调控靶点或新型生物标记物，指导临床诊疗，但目前尚未见更多突破性进展。

EPS预防措施

预防EPS的关键是腹膜保护策略。糖尿病、较高体质量指数及残余肾功能减退是高浓度葡萄糖透析液使用的危险因素。现阶段临床较为可行的腹膜保护策略就是制定个体化透析方案。本中心近年来不再拘泥于单纯kt/V目标的透析充分性观点，转向基于“患者预后”(patient-centered outcomes)的理念，充分重视残余肾功能的利用与保护。我们观察到PD患者自透析开始至无尿阶段时程差异极为悬殊。该研究对128例有残余肾功能新入PD患者最长随访4年，其中24.2%患者进展至无尿，发生时程为4月～46月不等；采用日间不卧床腹膜透析(DAPD)模式患者rGFR下降斜率显著低于持续不卧床腹膜透析(CAPD)(-0.01 ml/min·1.73m2/月vs-0.15 ml/min·1.73m2/月,P<0.05)[20]。我们认为，在不改变PD液配方前提下实施“腹膜休息”的策略，减少商品化葡萄糖PD液的暴露时间，有利于腹膜损伤修复。国内另一项单中心小样本的观察研究纳入7例CAPD患者，透析龄7.5～34.8月不等，均应用2.5%葡萄糖PD液。征得患者知情同意后，切换为DAPD模式，累积“腹膜休息”时间平均为47.5d(min～max:13d～136d)。比较前后腹膜透析效能提示DAPD模式显著减少了葡萄糖暴露量(130.7±36.6 g/dvs145.5±36.6 g/d)，降低腹膜转运系数(D/Pcret)(0.70±0.10vs0.82±0.05)和腹膜液体重吸收率(0.62±0.38vs1.01±0.44)(均P<0.05)[21]。其次，长期透析患者建议使用生物相容性较好PD液替代。使用中性pH、低GDPs透析液与艾考糊精透析液可减少高浓度葡萄糖透析液暴露，一些研究也观察到生物相容性较好PD液可延缓腹膜功能恶化，延长PD技术存活时间。第三，积极预防与治疗腹膜炎。一项纳入50例EPS和57例对照PD患者的回顾性研究发现，透析龄5年以上患者腹膜炎累积病程而非腹膜炎次数是患者发生EPS的独立危险因素[22]。国际腹膜透析协会(ISPD)2019年更新的腹膜透析通路指南指出，腹膜炎拔除腹透导管的门槛应当较低(low threshold)，目标应是保护腹膜功能，而非保留腹膜透析[23]。最后，在严密监测基础上有序退出PD。对于长期PD患者，EPS危险因素应在每次随访时常规评估。日本透析协会2009年腹膜透析指南，曾提出判定退出PD的简易门槛为连续监测4hD/Pcr为“高水平”持续12个月，同时指出退出PD后仍应持续随访EPS风险[24]。

小结:EPS是长期腹膜透析患者少见的严重并发症，早期通常不易识别，尚缺乏特异性治疗手段。目前临床早期预测EPS在腹膜转运功能、炎症状况、分泌与转分化/纤维化标记物以及转录组与蛋白质组等领域取得一定进展，相继发现一系列标记物有待更多研究验证。预防EPS的关键是腹膜保护策略，包括制定个体化透析处方、应用生物相容性PD液、积极诊治腹膜炎以及有序退出PD等综合手段运用。