癌胚抗原水平与甲状腺髓样癌的相关性分析＊

陈 国，韩鹏黎，李明闯，张青松，陈 征，董汉华，钱跃军，吕 晶

甲状腺髓样癌 （medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种神经内分泌肿瘤，来源于甲状腺滤泡旁细胞（又称C 细胞），目前约占甲状腺肿瘤的5%～10%，其恶性程度高，更容易发生局部浸润和远处转移［1，2］。 临床上可分为散发型和遗传型两大类，大约有 75%的 MTC 患者属于散发型［3］，遗传性 MTC 可以作为多发性内分泌腺瘤综合征2A 或2B 的一部分。目前认为原癌基因（RET）突变是MTC 最主要的致病因素［4，5］。

MTC 细胞能够分泌多种肿瘤标志物，包括降钙素（calcitonin）和癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）。 因为降钙素主要由甲状腺的 C 细胞产生，所以测量血液中的降钙素浓度反映C 细胞活性可以作为MTC 的肿瘤标志。 然而，由于成本效益、实验室方法、 假阳性等因素使降钙素作为MTC 的筛选方法有很多限制。

虽然CEA 也被提出来作为MTC 的肿瘤标志物，但是其手术后的含量与降钙素相关性的报道较少。在MTC 肿瘤标志物、生化治疗和预后中CEA 的作用研究较少。 Machens 等［6］研究发现 CEA 水平异常预示着肿瘤转移等晚期疾病的发生。 然而，相反的是，Yip 等［7］发现只有降钙素反映了疾病的程度，而术前CEA 水平与肿瘤大小、淋巴结转移、外科手术之间无任何关联。

该研究旨在确定异常的CEA 水平是否可作为肿瘤标志物，以预测MTC 肿瘤大小、肿瘤分期、远处转移，外科治疗及病死率等。 由于与降钙素相比，CEA 检测的成本较低， 笔者假设其可以成为监测MTC 的更具成本效益的工具。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年—2017年纳入标准的MTC 患者 26 例，其中男 8 例，女 18 例，平均年龄为54 岁。 所有患者术前术后均常规检测CT 和CEA，术前以超声、计算机断层扫描、磁共振成像、正电子发射断层扫描等方法评估有无远处转移、确定肿瘤TNM 分期，且术后均有明确的常规病理结果。 初级手术范围由主治医师决定。 患者行全甲状腺切除术或全甲状腺切除术加中央区及颈侧区淋巴结清扫术。 手术过程中，所有甲状腺标本和颈部淋巴结均在手术室内进行定位和标志，并在术后进行病理分析。 登记病理诊断、肿瘤大小、有无被膜外浸犯、有无淋巴结转移。

1.2 统计学方法 使用单变量分析测试各种分类变量。 研究剂量效应，将原发肿瘤大小等连续变量按10 mm 的增量分组。将多变量条件逻辑回归模型用于识别术前异常CEA 的组织病理学相关的变量，以 P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结 果

26 例患者均接受了规范外科手术治疗， 其中54.9%的患者术后通过结合分子靶向药物等治疗。10年的存活率为93.4%。 多元分析表明，年龄和阶段是独立的生存预测因素，见表1。

表1 术前CEA 水平和甲状腺髓样癌进展

2.1 肿瘤大小 单变量分析表明术前CEA 水平与肿瘤大小呈指数关系， 肿瘤小的CEA 水平正常到轻微升高，一旦肿瘤大小超过30 mm，术前CEA 水平就会显著升高。

2.2 肿瘤分期 在疾病Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ阶段中，CEA 水平略有上升，而疾病在Ⅳc 阶段中，CEA 水平显著上升，平均达到411.8 ng/ml。

2.3 手术方式及淋巴结转移的程度 26 例患者全甲状腺切除术中，24 例为甲状腺全切术联合中央区淋巴结清扫术，14 例为中央区淋巴结清扫术联合同侧功能性淋巴结清扫术，10 例为中央区淋巴结清扫术联合双侧功能性颈淋巴结清扫术。 所有患者的术前平均CEA 为95.1 ng/ml，中央区淋巴结患者增至104.8 ng/ml， 中央和同侧颈部淋巴结转移增至149.5 ng/ml， 中央和双侧颈部淋巴结转移患者增至161.97 ng/ml。 代表了术前CEA 水平与有无淋巴结转移之间的相关性。

甲状腺外转移14 例，局部转移10 例，远处转移4 例。 这些患者术前的平均CEA 水平分别为21.32 ng/ml 和 411.39 ng/ml。 肿瘤的大小和分期，与术前的CEA 水平相关， 对侧颈部有无转移也与较高的CEA 水平测量有关。虽然只在颈部中央区出现阳性淋巴结，术前平均CEA 为104.8 ng/ml，但同侧侧颈区和对侧侧颈区淋巴结有转移发现的CEA 水平则高得多，分别为119.6 ng/ml 和161.97 ng/ml（仅中央区淋巴结转移为318.8 ng/ml， 中央区+侧颈区淋巴结转移为101.5 ng/ml）。 但结果未发现与转移性颈淋巴结的数量相关。 低比例的淋巴结转移和广泛的淋巴结转移都有可能与高的CEA 水平相关。

2.4 分子靶向药物治疗 在术前CEA 水平较高的患者中， 术后结合相关分子靶向药物治疗后，CEA水平大大降低。

2.5 患者病死率 2 例患者因远处器官转移致功能衰竭死亡。查其术前CEA 水平为661.3 和508.2，属该资料中的两个CEA 水平最高的患者， 并表明显著增加的CEA 水平可能与病死率有关。

2.6 降钙素水平 术前降钙素水平也与肿瘤大小的甲状腺髓样癌进展程度进行了比较，单因素分析表明，术前降钙素水平与肿瘤大小之间的线性关系更强。

3 讨 论

MTC 是一种比较少见的甲状腺恶性肿瘤，与其他常见的甲状腺癌相比， 对放射性碘治疗及术后TSH 抑制治疗均不敏感，恶性程度较高。 该研究对象的10年生存率为93.4%， 与之前的研究相似，患者的生存率为69%～89%， 说明目前的分析与先前确认的MTC 的临床预后因素一致， 包括年龄（>45岁）、肿瘤分期、淋巴结有无转移和远处器官转移。

众所周知，MTC 能产生多种肿瘤标志物， 包括降钙素、CEA 和嗜铬粒蛋白A。 这些标记可以很容易地在血液水平和组织学中检测出。 血清降钙素是一种高度敏感的已知肿瘤生物标志物，显示当基底水平>100 pg/ml 或受到刺激时， 五肽胃泌素超过1000 pg/ml 时，MTC 的预测率为 100%［8］。 CEA 是一种糖蛋白，于1965年由金等人首次发现，与结肠癌有关［9］，通常被称为胃肠道恶性肿瘤的肿瘤标志物，常用于监测肿瘤复发。 在表现为高CEA 水平的患者中， 来源于胃肠道的肿瘤应该总是被排除在内镜、结肠镜和CT 之外。CEA 水平也可能增加良性疾病，包括炎症性肠病和肝硬化。 尽管如此，有研究表明， 没有其他临床发现的CEA 水平升高可能是MTC 的第一个和唯一的发现［10］。

过去的研究认为，不同的肿瘤标志物的产生在不同的患者之间可能有所不同， 而CEA 的高表达和降钙素的低表达的肿瘤可能更具攻击性。 据推测， 这一发现可能反映了侵袭性疾病患者肿瘤细胞的成熟程度。 该研究中并没有发现这种“翻转现象”，肿瘤负担最重的患者（以远处转移和病死率为代表）在组群中也有最高的降钙素水平。 降钙素被认为与疾病进展呈线性关系， 分析发现异常的CEA 水平与晚期疾病呈指数相关。 这表明CEA 可以更好地预测晚期疾病和病死率， 这与之前的研究一致，CEA 可能是侵略性MTC 的敏感标记。 在所有转移的患者中，CEA 持续升高，而降钙素可能是正常或中等的转移存在。 这可能表明，使用与降钙素相关的CEA 水平可能比单独使用降钙素更早发现疾病转移或复发。 结果还表明，CEA 能更好地检测横向和对侧淋巴结有无参与， 可能有助于指导外科手术。

笔者发现唯一与疾病严重程度无关的变量是转移性颈淋巴结的数量。 虽然在晚期疾病中颈淋巴结转移的比例和位置有显著相关性，但病理证实的淋巴结的具体数目与CEA 水平无关。 先前的研究表明，存在转移的淋巴结数量可以作为分化甲状腺癌的独立预后因子［11］。 一些理论认为肿瘤本身具有良好的血管供给，淋巴结转移可能存在于灌注减少的区域， 因此与术前CEA 和降钙素水平的相关性较差。 还考虑淋巴结转移可能获得了额外的体细胞突变， 使这些细胞的分化程度低于原发性肿瘤，从而降低了与血清水平的相关性。

这项基于人群的研究评估了CEA 肿瘤标志物水平对MTC 进展的影响有几个潜在的局限性。 首先， 与其他分化的甲状腺癌相比，MTC 比例较低导致研究人群较少。 其次，MTC 以遗传和散在两种形式出现。 散在的形式往往更具侵袭性，该资料组有94%是散在的MTC 形式。

在该研究中， 术前降钙素和CEA 的水平均与MTC 的疾病程度有显著相关性。降钙素与疾病进展呈线性关系，而CEA 异常水平与晚期疾病也有相关性，表明它也可能是肿瘤大小、淋巴结转移和病死率的预测因子。超过268 ng/ml 的CEA 水平对于晚期肿瘤大小、肿瘤分期、对侧颈部淋巴结受累，以及合理选择分子靶向药物治疗的机会都具有重要意义。