治疗腱鞘巨细胞瘤新药-培西达替尼

狄潘潘，贾淑云，梁 海

0 引言

腱鞘巨细胞瘤(Tenosynovial giant cell tumor，TGCT)是一种良性软组织肿瘤，也可称之为色素性结节性腱鞘炎、黄色肉芽肿、良性滑膜瘤或滑膜纤维性黄瘤[1]，在极少数情况下TGCT可能会发生恶变和转移[2]。TGCT常见于手部，只有3%～10%的TGCT出现在足部，约5%～10%的TGCT会出现骨侵蚀[3]。有报道，TGCT的全球发病率约为43/1 000 000，且女性发病率是男性发病率的1.6～2.1倍[4]。目前治疗TGCT的首选方法是手术切除肿瘤组织，但手术切除的主要缺点是TGCT的复发和关节的破坏[5]。手术切除是导致TGCT高复发率的主要原因[6]。

酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。TKI可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，因此可作为抗肿瘤药物的作用靶点。培西达替尼(商品名为TuralioTM)是由第一三共株式会社研发的用于成人TGCT的酪氨酸激酶抑制剂，2019年8月2日FDA批准培西达替尼用于存在严重功能限制，且不适合手术改善的TGCT患者的全身治疗。培西达替尼是第一个批准用于TGCT患者的全身治疗药物[7]。本文主要对培西达替尼的作用机制、用法用量、用药剂量调整、用药注意事项、药动学、临床研究及不良反应等进行叙述。

1 作用机制

集落刺激因子-1受体(Colony-stimulating factor-1 receptor，CSF-1R)又称巨噬细胞集落刺激因子受体(Macrophage colony-stimulating factor receptor，M-CSFR)，是一种跨膜受体酪氨酸激酶，广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和肿瘤细胞。已知CSF-1R具有2种配体：集落刺激因子(Colony-stimulating factor-1，CSF-1)和白细胞介素-34 (Interleukin 34，IL-34)[8]。CSF-1R由原癌基因c-Fms编码产生并在人体免疫系统中起着重要的调节作用[9]。CSF-1与CSF-1R结合成二聚体后，引起CSF-1的自身磷酸化，从而活化单核-巨噬细胞，进而促进肿瘤的生长、肿瘤新血管的生成及肿瘤细胞的侵袭与转移等[10]。

TGCT是与CSF-1R过度表达相关的罕见肿瘤，CSF-1R的过度表达会促进滑膜中细胞的增殖和积累。而培西达替尼可选择性地抑制CSF-1R、c-KIT原癌基因受体酪氨酸激酶以及Fms样酪氨酸激酶-3基因的内部串联重复(Internal tandem duplication mutations in Fms-like tyrosine kinase-3，FLT3-ITD)，进而抑制肿瘤细胞的增殖[11]。

2 用法用量

培西达替尼的推荐剂量为2次/d，400 mg/次。培西达替尼应在空腹、饭前1 h或饭后2 h服用，直至出现疾病进展或者不可接受的毒性。培西达替尼为胶囊制剂，应整粒吞服，不可打开、折断或者咀嚼。如果患者呕吐或者忘记服用1剂，则应在预定时间服用下一剂[12]。

3 不良反应用药剂量调整

若患者对培西达替尼的不良反应不耐受，则每天的剂量可减至600 mg，分为早上服用200 mg，晚上服用400 mg。若仍不耐受，每天剂量可减至400 mg，分2次服用。如果2次/d、200 mg/次仍不耐受，则永久停用培西达替尼[12]。主要严重不良反应的考察指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)，碱性磷酸酶(ALP)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)，直接胆红素(DB)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)及总胆红素(TB)等。具体剂量调整推荐如下[12]。

3.1 ALT/AST升高的剂量调整 ①ALT/AST升高超正常上限3～5倍，每周检测肝功能1次，如果连续4周内ALT和AST小于或等于正常上限的3倍，恢复用药并减少剂量。如果连续4周内ALT和AST高于正常上限的3倍以上，停用培西达替尼。②ALT/AST升高超正常上限5～10倍，每周检测肝功能2次，如果连续4周内ALT和AST小于或等于正常上限的3倍，恢复用药并减少剂量。如果连续4周内ALT和AST高于正常上限的3倍以上，停用培西达替尼。③ALT/AST升高超正常上限10倍以上，停用培西达替尼，每周检测肝功能2次直至ALT和AST小于或等于正常上限的5倍，然后每周检测肝功能1次直至ALT和AST小于或等于正常上限的3倍。

3.2 ALP/GGT升高的剂量调整 ALP升高超正常上限2倍以上并且GGT升高超正常上限2倍以上，停用培西达替尼，每周检测肝功能2次直至ALP小于或等于正常上限5倍，然后每周检测1次肝功能直至ALP小于或等于正常上限2倍。

3.3 TB/DB升高的剂量调整 ①TB超正常上限但小于正常上限2倍或者DB超正常上限但小于正常上限1.5倍，每周检测肝功能2次。如果胆红素上升的另一个原因已确认，且胆红素在4周内低于正常上限，恢复用药并减少剂量。如果胆红素4周内没有恢复至正常上限以下，停用培西达替尼。②TB超正常上限2倍以上或者DB超正常上限1.5倍以上，停用培西达替尼，每周检测肝功能2次直至胆红素低于或等于正常上限。

3.4 药物相互作用时的剂量调整 由于培西达替尼可引起肝毒性，因此应避免合用其他已知可致肝毒性的药物。培西达替尼与强CYP3A抑制剂或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)抑制剂同时使用，会增加培西达替尼的不良反应发生率和严重程度。若是无法避免使用强效CYP3A抑制剂或者UGT抑制剂，需要减少培西达替尼用量。如原来每天用量为800 mg或600 mg，可改为400 mg/d，分2次服用。若原来为400 mg/d，可改为200 mg/d，一次服用[12]。培西达替尼与强CYP3A诱导剂使用，会降低其疗效，包括贯叶金丝桃。培西达替尼应避免与质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors，PPIs)一起使用，可使用局部作用的抗酸药或H2受体拮抗剂代替PPIs。也要避免和葡萄柚或者葡萄柚汁同服[12]。

3.5 肾功能损害时的剂量调整 培西达替尼用于轻度至重度肾病(肌酐清除率15～89 ml/min)患者的剂量为早上200 mg，晚上400 mg[12]。

4 警告与注意事项

4.1 肝毒性 培西达替尼可能会导致严重的和潜在的致命性肝损伤。根据临床试验，在768例接受培西达替尼治疗的患者中，有2例发生不可逆转的胆汁淤积性肝损伤。1例患者死于晚期癌症并持续存在肝毒性，另1例患者需要进行肝移植。胆汁淤积性肝毒性的机制尚不清楚，且无法预测。已经出现血清转氨酶升高的患者避免使用培西达替尼[12]。

4.2 胚胎-胎儿毒性 培西达替尼禁用于孕妇，因其对胎儿有潜在的致畸风险。在使用培西达替尼期间，无论男女都要注意避孕[12]。

5 不良反应

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与药物在另一临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且可能不能反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

根据研究报告，在接受培西达替尼治疗的患者中，有13%的患者出现严重不良反应[12]。培西达替尼最常见和最为严重的不良反应为肝毒性[11-14]。需要永久停药的常见不良反应包括ALT升高(4.9%)、AST升高(4.9%)和肝毒性(3.3%)。

接受培西达替尼治疗的患者中有38%出现剂量减少或中断的情况。需要减少剂量的常见不良反应包括ALT升高(13%)、AST升高(13%)、恶心(8%)、ALP升高(7%)、呕吐(4.9%)、胆红素升高(3.3%)、GGT增加(3.3%)、头晕(3.3%)和腹痛(3.3%)[12]。

其他不良反应还包括头发颜色变化、疲劳、中性粒细胞减少、胆固醇增加、淋巴细胞减少、眼水肿、血红蛋白减少、皮疹、消化不良和磷酸盐减少等[11-14]。

6 药动学

根据培西达替尼血浆半衰期估算，800 mg/d，分2次给药，血药浓度约在第7天达到稳态。单次口服培西达替尼，血浆药物浓度峰值(Cmax)和血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-INF)会随着给药剂量(200～2 400 mg)的增加而呈线性递增。培西达替尼的稳态暴露(中值)：Cmax为8 625 (2 746) ng/ml，AUC0-12h为77 465(24 975) ng·h/ml[12]。

6.1 吸收 培西达替尼达到Cmax的时间(Tmax)中值为2.5 h。高脂肪膳食会使培西达替尼的Cmax和AUC0-INF增加100%，并使Tmax延迟2.5 h。这里所定义的高脂肪膳食是指摄入能量的50%来自于脂肪[12]。

6.2 分布 体外研究显示，培西达替尼与血浆蛋白的结合率超过99%。与人血清白蛋白的结合率为99.9%，与α-1酸性糖蛋白的结合率为89.9%。单次口服培西达替尼400 mg，其表观分布容积(Vd)均值为187 L(27%)[12]。

6.3 代谢 在体内影响培西达替尼代谢的酶主要为CYP3A4和UGT1A4。培西达替尼的无活性代谢产物为N-葡萄糖醛酸结合物，此结合物主要是由UGT1A4所代谢的，单次给药后，其暴露量比培西达替尼高约10%[12]。

6.4 消除 单次口服培西达替尼400 mg，培西达替尼的表观清除率中值为5.1 L/h (36%)。血浆半衰期(T1/2)为26.6 (6.5) h。

6.5 排泄 培西达替尼的排泄途径主要为粪便和尿液。其中经粪便排泄约65%(44%为原药)，27%的代谢产物经尿液排泄(≥10%的代谢产物为N-葡萄糖醛酸结合物)[12]。

7 临床研究

关于培西达替尼治疗TGCT的临床试验，公开发表的试验结果有3份报告，Ⅰ期临床试验2份，试验编号分别为NCT01004861[13]和NCT02371369[14]；Ⅲ期临床1份，试验编号为NCT02371369[11]。

7.1 临床试验一 Tap等[13]对培西达替尼进行了一项多中心、单队列的Ⅰ期临床研究(NCT01004861)，此次研究的主要目的是评估培西达替尼在晚期、无法治愈的实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药物活性。

患者的平均治疗时间为70.7 d (3～575 d)。在至少完成1个疗程的35例患者中，有8例(23%)患者病情稳定。在参加剂量递增研究的41例患者中，发生1级不良事件(AEs)者3例(7%)，发生2级AEs者18例(44%)，发生3级AEs者16例(39%)，发生4级AEs者3例(7%)，且研究期间没有患者死亡。其中有11例(27%)所发生的3级或更高的AEs可能与研究药物有关。在41例患者中，有5例(12%)总共发生了8项剂量限制性不良反应。与治疗相关的3级或更高级别的AEs包括贫血，AST水平升高和淋巴细胞计数降低。最终确定的最大耐受剂量(MTD)和推荐的Ⅱ期临床试验剂量为1 000 mg/d。

通过对41例患者的血浆进行药代动力学分析，结果显示，药物的血浆浓度一般是在第15天达到稳态，Cmax和AUC0-24中值随着剂量的增加而增加。Cmax持续时间很短，中值范围为1～2 h。根据对19例患者第1天药代动力学的研究，估计培西达替尼的t1/2中值为16.8 h。

在扩展队列研究中，Tap等[13]选择了23例TGCT患者，平均年龄为46岁，其中18例患者曾接受过外科手术，4例患者之前接受过伊马替尼或厄洛替尼的治疗。中位治疗时间为244 d(8个月)，平均为254 d (15～585 d)。其中有14例患者(61%)降低用药剂量，7例(30%)暂停用药。在参与研究的23例TGCT患者中，有12例患者出现部分缓解(PR)，总缓解率(ORR)为52% (95%CI：32～73)。有7例患者疾病稳定，病情控制率为83%(95%CI：67～98)。其中1例患者在病情稳定8个月后出现病灶转移。2例患者因AEs而中止研究，扩展研究队列中没有患者死亡。

研究结果表明，培西达替尼可明显缩小肿瘤体积。在可评估的14例患者中，有11例患者的肿瘤体积减少了50%甚至更多。之前接受过伊马替尼或厄洛替尼治疗的患者，其肿瘤体积缩小了40%～55%。培西达替尼可明显改善患者的日常活动能力，减轻症状。

7.2 临床试验二 Lee等[14]报道了培西达替尼在亚洲晚期实体瘤患者中的Ⅰ期临床研究(NCT02734433)。此次非随机、开放性的多剂量临床试验目的是为了评估培西达替尼在亚洲晚期实体瘤患者中的安全性和药代动力学特征，并确定Ⅱ期试验时的推荐剂量。该实验最终纳入11例成年肿瘤患者，男6例，女5例，中位年龄为64岁(23～82岁)。该研究设计了2个给药剂量方案(队列1和队列2)。在最开始治疗的前2周，队列1给药方案为早200 mg，晚400 mg；队列2为早400 mg，晚600 mg。从第3周开始，队列1和队列2的给药方案统一为早晚各400 mg。每个治疗周期为28 d。若患者同意撤药，或者出现疾病进展和不可接受的毒性，则终止治疗。

试验结果显示，患者在所有剂量水平上都发生了治疗相关不良事件(Treatment-emergent adverse events，TEAEs)，其中有5例至少出现了1次3～4级的TEAEs，3级及以上的AEs与剂量无关。最常见的TEAEs是AST升高。有2例患者出现严重TEAEs，其中1例出现ALT、AST、ALP和血液胆红素升高，另1例患者出现贫血和恶性肿瘤进展并最终死亡，但研究认为死亡与试验药物无关。有2例患者因TEAEs而中断治疗，有4例患者出现肝毒性。上述TEAEs中，只有胆红素增加无法恢复和解决，研究认为与试验药物无关。

此次试验没有剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicities，DLTs)的报道，MTD确定为1 000 mg/d，推荐Ⅱ期临床试验的前2周剂量为1 000 mg/d，然后改为800 mg/d。根据药动学分析，随着培西达替尼的给药剂量由600 mg/d增加至1 000 mg/d，AUC0-8h和Cmax增加，Tmax不变(中间值1.0～2.1 h)。此研究结果和William等[13]研究结果一致。根据对谷浓度的观察，培西达替尼2次/d给药，在第8天血药浓度会达到稳态，AUC0-8h和Cmax分别增加了3倍和4倍。总体疾病控制率为63%，ORR为13%，4例患者病情稳定(平均3.9个月)，3例患者出现疾病进展。其中1例TGCT患者出现PR并继续进行超过1年的培西达替尼治疗。该患者出现缓解的时间为1.9个月，继续接受近7个月(207 d)培西达替尼的治疗后，根据MRI检查，其病变部位最长直径明显减少(病变部位1由26.0 mm减至13.6 mm，病变部位2由18.1 mm减至7.8 mm)。

该项研究首次证明了培西达替尼在治疗亚洲实体瘤患者中安全、有效，且证明了亚洲患者和西方患者在药物耐受性和药代动力学特征等方面相似。但是需要进一步的研究来确定培西达替尼的最佳给药方案和联合用药方案。

7.3 临床试验三 Tap等[11]开展了一项针对培西达替尼的全球性、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(NCT02371369)，此次研究共纳入120例不适合手术的成人TGCT患者，并将试验分为2个部分。在第1部分的研究中，将晚期且不适合手术的TGCT患者随机分为2组(1∶1)，培西达替尼组61例，安慰剂组59例。在试验的前2周分别给予口服培西达替尼或安慰剂，1 000 mg/d(早400 mg，晚600 mg)，然后将培西达替尼和安慰剂的剂量降低为800 mg/d(2次/d，400 mg/次)，继续给药22周。

在试验过程中，对患者进行多项评估，包括体格检查、血液检查、影像学检查、心电图和问卷调查。其中MRI扫描将用于评估肿瘤对治疗的反应。完成第1部分临床试验的患者继续进行第2部分的试验，第2部分的试验是培西达替尼对所有患者进行的开放性研究。在所有有意向治疗的患者中，评估的主要终点是在第25周根据实体瘤的疗效评价标准(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)评估所有参与患者的ORR。

根据试验结果，在24周的治疗结束后，使用培西达替尼组的ORR为39%，使用安慰剂组的ORR为0[绝对差39%(95%CI：27～53)，P<0.000 1]。培西达替尼组的61例患者中，有8例(13%)发生了严重不良事件(Serious adverse events，SAEs)，安慰剂组的59例患者中有1例(2%)发生SAEs。在接受培西达替尼治疗的患者中，有3例患者转氨酶升高至正常上限的3倍以上，TB和ALP是正常上限的2倍以上。经活检证实，这些患者出现了混合型或胆汁淤积性肝脏毒性。

此项试验进一步证实，作为一种全身治疗方案，培西达替尼在TGCT方面显示出来强大的治疗作用，可显著改善患者临床症状和功能。在TGCT患者不能通过手术治疗的情况下，培西达替尼是一种可行的治疗方法。该实验预计2019年底完成，目前还没有公开更多的试验数据和结果。

同时，关于培西达替尼在其他类型肿瘤中的治疗作用正在研究中，包括难治性霍奇金淋巴瘤、多形胶质母细胞瘤和转移性乳腺癌等[15]。

8 结语

培西达替尼作为首个批准用于TGCT患者全身治疗的药物，为TGCT的药物治疗提供了新的选择。培西达替尼可有效抑制TCGT的进展，缓解TGCT相关症状，如疼痛、肿胀、运动受限等。此外，培西达替尼作为多靶点TKI，对多种类型的肿瘤，如乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等也显示出了较好的治疗效果。还有许多培西达替尼与其他药物联合治疗的临床试验正在开展，如帕姆单抗、紫杉醇、西罗莫司等[16-18]。