开展药物临床试验质量管理的重要性研究

王聪，张军通讯作者，薛辉，徐婷，杜研，李少华

（长春圣金诺生物制药有限公司，吉林 长春 130012）

0 引言

随着国家的严控，制药企业两级分化明显。企业仅依靠原有品种的销售继续存活，竞争力将越来越弱。一些有实力的药企主动谋取出路，积极开展新药研发，进行临床试验，通过新品上市，摆脱被淘汰的命运[1]。在未来，企业要想在激烈的市场竞争中占据优势，孤儿药，罕见病治疗药物的临床试验开展会越来越多[2]。而良好的临床试验质量管理，会提高临床试验成功率，让临床试验经验不足的单位少走弯路，有利于临床试验的成功。

1 药物临床试验的发展趋势

药物临床试验是新药上市前的必经阶段。2018年7月17日，国家药监局发布了关于《药物临床试验质量管理规范》(修订草案征求意见稿)。总体趋势更倾向ICH，突出了安全性、有效性和质量稳定可控性，说明中国药监部门对新药和仿制药研发的管理向欧美发达国家又靠近了一步，无形中增强了对药企新产品研发的能力要求，国家更鼓励创新药和罕见病治疗药物的上市。在研发能力方面，大部分药企研发团队能力不足，经济实力不强，意识和理念落后，尤其缺乏临床试验的质量管理经验；缺少对临床和注册工作的规划和指导能力，导致临床研究出现了很多风险，走了很多弯路[3]。临床阶段的质量管理不仅仅是一种管理手段，也是使制药行业由弱转强的关键要素。无论是将临床业务外包，还是利用自身资源和技术独立开展临床研究，都需要质量管理保驾护航。

2 药物临床试验质量管理提升的关键因素

2.1 严谨负责的项目/质量负责人。企业在拿到药品临床批件后，着手临床试验开展的准备工作，首先要生产出合格的临床样品，取得临床样品检验合格报告单，制定切实有效的临床试验方案，初选几家对研发药品适应症和适应人群有足够多病历的医院。选一位专职严谨，懂GCP精髓，了解先期研发工艺的项目负责人负责临床试验方案的起草和修订，充分征求研究者意见，确定临床可执行性。与医院临床研究机构进行沟通接洽、申请伦理批件，保障临床试验顺利开展。项目负责人不专业或频繁更换，严重影响项目进度，沟通信息不对称，很多项目后期临床试验开展不下去，都是因为频繁更换了项目负责人[4]。专业的项目负责人有能力在临床试验启动前，能指导临床样品生产，保证临床样品质量合格。对临床试验涉及的众多研究人员和医护人员针对临床试验方案开展项目培训，让相关人员熟悉各项操作规程和禁忌内容，激发所有人员的使命感和责任感。必要时要直接和受试者直面沟通，提高相关人员的依从性，这是保证临床试验质量的重点。也有效杜绝后期违法违纪，受试者阳奉阴违不配合，病例报告填写混乱等问题，保证临床试验规范有序开展，相关的临床数据准确、真实、完整、可追溯。

2.2 临床试验阶段医护人员的执行力。如果希望研究人员、医护人员严格按着临床试验方案执行，单靠项目负责人一个人是远远不够的。经常一个医院的药物临床办公室，同时承接多个在研品种，医护人员执行力不够或责任心不强，造成受试者知情不全或刻意隐瞒的情况。对受试者的心理暗示与疏导，传递的是负面情绪，受试人员会因此表现的不配合甚至中途撤出。对给药途径/剂量选择/干扰药物的使用是不是严格按着临床方案执行，直接影响临床试验的效果。提高临床试验阶段医护人员责任心要靠及时良好的沟通和奖励机制，来激发医护人员的责任心和执行力，医护人员不受企业制约，不存在靠惩罚和自觉的情况。

2.3 研究病历和病例报告表的质量管理。医护人员积极参加和组织培训，寻找实践经验、操作规程、工作态度、数据记录和统计等环节的偏差，填写偏差调查，及时纠偏。管控好容易出错的细节。临床过程中，通过临床监查保证原始病历和CRF表中的数据真实、精准、完整、详尽，重视不良反应事件的跟踪和评估。临床试验过程中可重点关注以下关键点：临床样品过期前未及时更换，受试者剂量改变、治疗方案变更、相关合并用药、受试者间发/偶发疾病、失访、遗漏记录；受试者退出未在病例报告表说明，病历保存不完整，随意更改、是否清晰等；核实一切临床不可接受范围内出现的情况，脱落和剔除病历等任何与临床试验方案不符的变更要有理由、有记录、有依据。

2.4 数据统计与分析的质量管理。事实表明，很多临床试验填写实验数据不及时、数据管理相关的记录缺乏详细步骤。数据资料尽可能集中管理，制定数据传递、管理、核查与查询程序。保证临床试验过程中在发生违背临床试验方案时及时终止，避免越偏越远，不可挽回。试验数据要杜绝过期后补的情况，所有涉及数据管理的各种步骤要逐条记录，记录是数据质量及试验实施状况的最好证据。任何与临床试验方案有偏差的事项都要在病例报告表上详细阐述理由。临床试验中受试者分配严格按方案设计确定的随机分配方案执行。临床试验资料的统计分析过程要规范详尽。临床试验方案中要给出切实可行的统计分析计划，临床试验的统计报告要与临床试验总结报告一致。

2.5 受试者的筛选入组的质量管理。临床试验受试者的筛选/入组相关数据直接影响到项目的质量与真实性。对于受试者信息的真实性和可追溯性很容易被忽略掉，甚至都无法主动联系上受试者，更无从谈起对受试者个人利益的保障。药物临床试验是涉及到人体安全和健康的大事，要加强对受试者的保护，让受试者全面了解利弊关系，自愿参加。临床试验前重视对受试者保护的培训，大多数临床药品都包含有风险和副作用。受试人群是弱势群体，要特别重视受试者健康和权益，对经济和医疗上处于不利地位的人应给予特殊照顾。在胁迫、不知情和威逼利诱下做出知情同意的受试者不利于临床试验的开展。

2.6 试验用药品的质量管理。申办者在临床样品制备期间，要确保在符合GMP条件的厂房内生产，报产前最后一期的样品制备要在药品拟注册地。临床样品的工艺一定要和工艺验证、申报生产资料完全一致。临床样品要有结实紧凑的包装与明晰的标签，并标明为临床试验专用。临床试验用药品剂量与用法应遵照试验方案，剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应有专门的质量人员全过程监控。

2.7 完善质量控制模式。质量控制是确保药物临床试验质量的关键措施，针对数据核查发现的常见问题，加大对原始数据的溯源和HIS系统就诊记录核查力度，将临床试验数据库作为质量控制关键点，定期对质控中发现问题进行分析归纳，及时纠偏，切实发挥质控对项目质量保障的作用。申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件（包括病历）均应配合药品监督管理部门的检查。

3 结论

综上所述，质量管理是临床试验顺利开展的重要保障条件。近些年来，国内外临床试验失败的事件频发，如何系统有效的在临床试验实施过程中开展质量管理，已经成为临床机构和研究者面对的具体问题和研究热点。总而言之，做好临床试验全过程质量管理，管控好质量风险，落实监管职责，才能保证临床试验顺利完成，最终保证拿到药品注册批件。