Ⅲ型胆道闭锁Kasai术后不同抗生素方案患儿的生存分析

靳园园,任红霞,吴晓霞,赵宝红

(山西省儿童医院,山西 太原 030001)

胆道闭锁(Biliary atresia，BA)是以肝内外胆管进行性炎症、纤维性梗阻、肝内胆汁淤积及进行性肝纤维化为主要特征的婴幼儿肝胆疾病[1]，若不手术，患儿通常在2岁前死亡。其中以Ⅲ型BA(肝门部闭锁)最为常见，kasai手术是治疗BA的首选治疗方案[2]。然而，BA术后患儿自体肝生存率仍不理想，有报道20年自体肝生存率不足30%，30年自体肝生存率仅10%[3,4]。影响BA自体肝生存时间的因素很多，目前有关不同抗生素治疗方案对BA患儿的自体肝生存时间分析未见报道。本研究探讨Ⅲ型胆道闭锁Kasai术后不同抗生素方案患儿的自体肝生存时间，为不同抗生素疗效提供循证医学判定。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析山西省儿童医院2009年1月～2017年7月94例因Ⅲ型胆道闭锁行Kasai手术的临床资料及随访资料。其中男44例，女50例，手术日龄32～102天。所有患儿均经腹腔镜辅助下胆道造影明确诊断Ⅲ胆道闭锁，开腹Kasai手术均由同一名经验丰富的主任医师完成。

1.2 分组

根据术后应用抗生素种类分为头孢类组和碳青霉烯组。根据手术时日龄分为：≤45 d组，45～90 d组和≥90 d组。根据术后激素使用方案分为低剂量组(术后5～7 d开始静脉滴注甲基强的松龙20 mg/d，每3 d减量至5 mg/d，每次减少5 mg，再予以口服甲泼尼龙1 mg·kg-1·d-1，连续8～12周)和高剂量组[7](术后5～7 d开始静脉滴注甲基强的松龙10、8、6、5、4、3、2 mg·kg-1·d-1，共7 d，再予口服甲泼尼龙1 mg·kg-1·d-1，连续8～12周)。

1.3 随访

采用术后门诊复查、电话等方式随访，内容包括体格检查、实验室检查及腹部B超等，记录术后退黄情况、胆管炎发作情况等。

胆道闭锁术后胆管炎的临床诊断标准包括：无其他部位感染的发热(>38 ℃)或表现为弛张热，皮肤巩膜黄染加深或大便颜色变浅，呈白陶土色或小便呈浓茶色，总胆红素再次升高>25%。B超显示肝内胆管壁增厚、粗糙。

术后黄疸消退定义为术后3月内总胆红素水平是否低于20 μmol/；早期胆管炎定义为术后1月内是否发生胆管炎。

1.4 统计学方法

采用卡方检验进行两组率的比较；计数资料采用两独立样本t检验。采用Kaplan-Meier法计算各组的平均NLS时间、绘制生存曲线并进行Log-rank检验。

2 结果

94例患儿中，头孢组43例，碳青霉烯组51例，2组NLS率分别为41.86%(18/43)和41.18%(21/52)。术后4周两组手术年龄分组、性别及激素方案比例无统计学意义(P>0.05)，两组术后黄疸消退比例、早期胆管炎发生率及2年NLS生存率均无统计学差异(P>0.05)。使用碳青霉烯组平均自体肝生存时间较头孢组延长，但两组生存曲线差别无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

胆道闭锁是严重威胁患儿生命的梗阻性黄疸疾病。Lampela等[5]研究表明虽然成功实施Kasai手术能够解除胆汁淤积及减轻门管区炎症,但是肝脏纤维化仍然持续进展。据文献报道[6]，kasai术后20年自体肝存活率我国为29.7%。目前影响胆道闭锁术后生存因素的研究着重关注手术和治疗本身，如手术时日龄、激素方案、是否巨细胞病毒感染、肝纤维化程度、术后早期发生胆管炎等，但不同抗生素治疗方案是否影响kasai术后自体肝生存率，国内较少有研究报道。

胆管炎作为Kasai术后最常见又难以处理的并发症，严重影响患儿生活质量。反复发作的胆管炎将对肝脏造成持续性损害,加速肝硬化过程,导致自体肝生存时间缩短[7]。胆管炎发病机制尚不明确，目前被广泛认同的是肝内胆管发育障碍、胆管损伤、肠道微生物的迁移及长期使用抗生素使患儿免疫力低下，术后预防应用抗生素的目的主要是预防胆管炎的发生。目前我国对于预防和治疗胆管炎多为经验性用药，头孢类及碳青霉烯类抗生素已作为Kasai术后抗生素的一线用药。山西省儿童医院也按照胆道闭锁诊断与治疗指南(2018年)[2]，同时根据患儿的体温、白细胞计数、C反应蛋白、黄疸消退情况等经验性选用头孢类或碳氢酶希类抗生素。

庞文博等[8]认为使用强力抗生素和免疫调节治疗可有效预防胆道闭锁kasai术后近期胆管炎的发生。国内外有报道Kasai术后反复发作胆管炎患儿，美罗培南可作为经验首选用药[9]。但随着胆管炎发作次数的增多，细菌谱变化和抗生素耐药等问题日益突出，如何选择合适的抗生素成为治疗胆管炎的关键。近年来，由于碳青霉烯类药物在临床治疗中的广泛使用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)相关的细菌感染已经成为威胁人体健康的一个非常重要的因素。研究表明，CRKP可引起严重的院内感染，随着患者住院时间的延长，其死亡率逐渐增加。CRKP感染患者的病情危重，但治疗选择却极其有限[10]。山西省儿童医院有一例Kasai患儿因合并耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染败血症无法控制而行肝移植治疗。

另一方面，是否Kasai术后选用更高级抗生素自体肝生存时间就越长？，2年自体肝生存作为Kasai手术的主要评价指标，本研究发现头孢组43例，碳青霉烯组51例，2组NLS率分别为41.86(18/43)和41.18%(21/52),明显低于我国胆道闭锁的2年自体肝生存率(50%)，分析可能与部分家长术后放弃治疗，依从性差有关。虽然碳青霉烯类抗生素在一定程度上延长了术后自体肝生存时间,但总体自体肝生存状况并没有得到根本改善。两组术后黄疸消退比例、早期胆管炎发生率及2年NLS生存率均无明显差异，但仍需远期随访疗效。

综上所述，Kasai术后不同的抗生素治疗方案对近期疗效无明显差异，本研究属于回顾性研究，由于存在失访，结果可能存在偏倚。如何根据患儿胆管炎程度进行针对性治疗，以改善胆道闭锁术后胆管炎的治疗效果，延长患儿自体肝生存率，降低严重抗生素耐药反应，仍需大规模、多中心研究。