去势抵抗性前列腺癌药物治疗的研究现状和进展

邓波，胡自力

(重庆医科大学附属第二医院泌尿外科，重庆)

0 引言

据美国癌症协会报告，2019 年美国男性前列腺癌新发病例数174650 位，居男性恶性肿瘤新发病例数排名首位，占比男性新发恶性肿瘤病例总数的五分之一。前列腺癌患者死亡人数31620 人，占比男性恶性肿瘤死亡总人数的十分之一，仅低于肺癌[1]。近年来，国内前列腺癌患者的发病率逐年递增，目前已超过膀胱恶性肿瘤成为泌尿系统中发病率最高的恶性肿瘤[2]，国家癌症中心2019年数据显示，2015 年我国前列腺癌新发病例数7.2 万人，发病率10.23/10 万人，位居男性恶性肿瘤发病率排行的第6 位；前列腺癌患者死亡人数3.1 万人，死亡率4.36/10 万人[3]。因早期前列腺癌缺乏特异性症状、规律体检意识欠缺及检测手段不足等因素的影响，多数前列腺癌患者确诊时已是中晚期。晚期前列腺恶性肿瘤主要治疗手段为雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT），在治疗早期，ADT 常常能取得令人满意的治疗效果，但经过约18-24 个月的缓解期后，几乎所有病例都会进展为CRPC[4]。CRPC 是前列腺癌患者最常见的死因，也是目前前列腺癌临床治疗中最为棘手的问题之一。随着国内外基础及临床研究的不断开展及进步，越来越多的新药进入临床实践中，晚期前列腺癌的治疗取得了可喜的结果。美国癌症协会数据显示，2019 年美国前列腺癌患者5 年生存率已达98%，成为了美国5 年生存率最高的癌症，当然，这与美国绝大多数患者确诊时处于疾病早期有关，但是近年来不断进入临床的大量新药也功不可没。本文结合最新文献，将晚期前列腺癌药物治疗领域的现状及进展做以下综述。

1 雄激素受体靶向治疗药物

1.1 雄激素生物合成抑制剂

细胞色素P17（CYP17）是睾丸、肾上腺等组织中雄激素合成的关键酶，抑制CYP17 可阻断前列腺癌患者体内雄激素的生物合成，降低体内雄激素水平。醋酸阿比特龙（abiraterone acetate，AA）是CYP17 的选择性抑制剂，早期的多项临床研究都显示阿比特龙联合泼尼松对CRPC 患者疗效显著[5]。阿比特龙2011 年4月就已获得美国食品与药品管理局（FDA）上市批准，2012 年12月FDA 扩大该药适应症，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）也有显著获益。目前国内外的主要研究方向为阿比特龙在晚期前列腺癌治疗中的联合用药。LATITUDE 终期研究结果显示醋酸阿比特龙联合强的松＋ADT 对比单独ADT 治疗在转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）人群中能显著获益[7]。

Orteronel(TAK-700)是另一种高选择性CYP17 抑制剂，动物试验显示Orteronel 拥有比阿比特龙更强的特异性[8]。其应用于晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期临床研究显示了较为良好的应用前景。但ELM-PC4 与ELM- PC5 这两项评估Orteronel 应用于CRPC 治疗的两项Ⅲ期临床研究，却未获得较为理想的研究结果[9]。因此该药具体疗效有待进一步临床试验验证。

1.2 雄激素受体阻断剂

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是二代靶向非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，与AR 结合的亲和力是第一代药物的5-8 倍，对肝肾功能的损害也较后者低，因疗效好、耐受性好、安全性高的优势成为了CRPC 患者的更好选择[10]。2012 年8 月经FDA 批准用于治疗既往接受过多西他赛化疗的mCRPC。目前，恩杂鲁胺已成为转移性前列腺癌治疗的一线药物，经评估后可用于治疗各个阶段的前列腺癌，无论是否经过多西他赛化疗，均可提高患者总生存期、延长影像学进展时间、推迟化疗的应用时间、减缓体能的恶化及推迟骨相关事件的出现[11][12]。但该药尚未在国内批准上市。

阿帕鲁胺（Apalutamide）是第二代AR 配体结合域抑制剂，并阻止AR 的易位、DNA 的结合及AR 介导的转录进程。以nmCRPC为试验对象的SPARTAN 试验显示阿帕鲁胺组无转移中位生存时间及无症状进展时间均明显长于安慰组[13]。以mCSPC 为研究对象的III 期临床试验TITAN2019 年第一次中期数据分析显示：试验组无影像学进展比例显著高于安慰剂组[14]。该药使用期间最常见的不良反应包括：皮疹、骨折、甲状腺功能减退等[13]。阿帕鲁胺治疗nmCRPC 于2018 年2 月获FDA 批准，成为FDA 批准的首个应用于nmCRPC 的药物。并且，2019 年9 月阿帕鲁胺在国内经批准上市。

达洛鲁胺（Darolutamide）是一种非甾体雄激素受体抑制剂，能够与AR 以高亲和力结合，从而达到抑制前列腺癌细胞生长的作用。该药已于2019 年7 月30 日经FDA 批准用于nmCRPC 的治疗。以nmCRPC 患者为研究对象的III 期ARAMIS 临床试验2019 年数据显示：实验组无转移生存期明显长于安慰剂组，虽然总生存期数据尚未完成，但已经观察到积极趋势[15]。达洛鲁胺不良反应较少，具有较好的安全性，患者耐受性良好等特点，期待最终数据能带来更多好消息。

1.3 双极雄激素治疗

双极雄激素治疗（bipolar androgen therapy，BAT）是指先ADT治疗降低患者体内雄激素水平，再注射睾酮使出现超生理水平雄激素，多次循环注射后可显著降低CRPC 患者血清PSA 水平，再次恢复患者对ADT 治疗的敏感性[16][17]。BAT 作用机制目前尚不明确，有AR 介导的DNA 复制阻断、DNA 损伤诱导、转录重编程等学说[18][19]。目前，BAT 主要以无症状mCRPC 为研究对象，也有ADT 治疗后转移的HSPC 患者，但是哪些患者最适合BAT 治疗、最佳BAT 给药方案等尚不明确，需要更多的基础研究及临床试验进一步验证。

2 化疗药物

化学药物治疗、手术和放疗并称为恶性肿瘤治疗的3 大手段，是很多晚期恶性肿瘤的一线治疗方案，但早期众多学者认为化疗对前列腺癌治疗效果欠佳而将其搁置。2004 年新英格兰杂志上接连发表了两篇多中心、随机对照研究TAX327 研究和 SWOG9916 研究，使化疗成为了晚期转移性前列腺癌的一线治疗手段，至今仍是最常用、最经济的治疗[20]。

2.1 多西他赛

多西他赛（Docetaxel）是半合成紫衫烷类抗肿瘤药物，是首个获FDA 批准用来治疗CRPC 的化疗药物，主要通过抑制微管蛋白从而影响有丝分裂过程达到治疗肿瘤的作用。自2004 年上市以来一直是治疗mCRPC 的一线化疗药物。并且，对于mCSPC 患者，接受多西他赛+ADT 治疗，总生存期能明显获益[21]。自上市以来，多西他赛取代米托蒽醌成为越来越多临床医生的选择，多西他赛被证明有更高的中位生存期、更好的控制骨痛等症状及更好的PSA 反应性[22]。现在对多西他赛的研究主要聚焦在联合用药上，2019 年CHEIRON 研究数据显示：多西他赛联合恩杂鲁胺对比多西他赛单药治疗6 个月未进展率显著提高，但是总生存期（OS）未见明显提高[23]。

2.2 卡巴他赛

卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成紫杉烷类药物。其通过对多西他赛化学结构的在处理，消除了对耐药基因MDR1 编码作用的亲和力，使卡巴他赛对出现多西他塞耐药的CRPC 患者仍然有效，并且更加容易透过患者的血脑屏障发挥作用[24][25]。2010 年6 卡巴他赛获FDA 批准用于治疗对多西他赛化疗耐药的CRPC 患者。在使用多西他赛、醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后的mCRPC 患者中仍保留有抗肿瘤活性。探索卡巴他赛作为mCRPC 患者一线治疗是否优于多西他赛的FIRSTANA 试验显示：对于未接受过其他治疗的mCRPC 患者，卡巴他赛治疗能获得与多西他赛相似的OS，显示出了作为mCRPC 一线治疗的可行性[26]。

3 免治治疗药物

3.1 Sipuleucel-T 疫苗

2010 年Sipuleucel-T 疫苗作为第一个用于恶性肿瘤治疗的疫苗被FDA 批准上市，用于治疗无症状或者有轻微症状的mCRPC 患者。临床研究显示其对CRPC 患者疾病进展时间无改善，但可延长此类患者的OS，降低其死亡风险，与安慰剂组相比，使患者平均存活时间延长4 个月以上[27]。因Sipuleucel-T 治疗周期较长，需注射6 个月后产生疗效，因此该药不建议用于预期寿命小于1 年的患者。

3.2 PARR 抑制剂

奥拉帕尼（Olaparib）是全球首个抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）口服制剂，用于抑制DNA 的修复，对于BRCA 基因突变后出现DNA 修复障碍的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在基础研究及临床研究中都表现出对BRCA 基因突变患者肿瘤细胞的有效抑制[28][29]。2 期TOPARP-B 试验2020 年数据显示：前列腺癌患者经检测有DNA 修复基因缺陷者对奥拉帕尼反应可喜，反应率达到了46.7%，疾病进展平均延缓5.5 个月。其中携带BRCA1/2突变基因的患者治疗反应率高达80%，40%的患者无进展生存期超过1 年[30]。因此，CRPC 的二线治疗可以与基因检测相结合，奥拉帕尼可作为BRCA1/2 基因突变患者的优先选择。

3.3 免疫检查点抑制剂

派姆单抗（也叫Pembrolizumab、Keytruda、帕博利珠单抗、K 药）是人源性抗程序性死亡受体1（PD-1）的单克隆抗体，其通过恢复患者自身免疫系统对恶性肿瘤细胞的自然杀伤能力来治疗肿瘤。该药2014 年作为首个获批的PD-1 抑制剂经FDA 批准应用于不可切除的或转移性的黑色素瘤的治疗，后因其优良的治疗效果多次扩大适应症，2017 年FDA 批准该药用于治疗所有DNA 错配修复缺陷基因（dMMR）和/或微卫星不稳定(MSI-H) 的实体肿瘤[31]。II期KEYNOTE-199 研究（Keytruda 单药研究）显示：5%mCRPC 患者派姆单抗单药治疗后肿瘤缩小或消失，19%患者有PSA 水平的降低[32]。除dMMR 患者外，另有研究表明，7%的前列腺癌患者肿瘤细胞存在CDK12 基因突变，肿瘤内含有更多的免疫细胞，能更好的响应免疫治疗，产生了对派姆单抗更显著的响应[33]。2019 年默沙东公司公布了派姆单抗联合治疗可喜的试验结果，并增加了三项临床3 期试验，前列腺癌患者受益于免疫治疗的前景值得期待。

4 骨转移治疗药物

晚期前列腺癌患者中骨转移比例可达80%，恶性肿瘤患者一旦发生骨转移，随之而来的各种严重并发症：骨痛、病理性骨折，甚至出现脊髓压迫、截瘫等，严重影响前列腺癌患者生活质量，缩短其生存期[34]。目前前列腺癌骨转移主要予以姑息治疗，包括但不限于双膦酸盐、放射治疗、外科手术、骨靶向治疗等。双膦酸盐是目前应用最广泛的治疗药物，大量研究表明，此类药物可减缓和减少骨相关事件的发生率，但对无进展生存期未见明显影响[35]。放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗，其中常用内放射治疗药物包括：锶-89 和镭-223。锶-89 进入体内后产生纯β 射线杀死肿瘤细胞，生物半衰期较长（50 天以上），因此锶-89 能够在患者体内较长时间作用，持续消灭恶性肿瘤细胞，因其几乎不含γ 射线，对周围人群影响极小[36]。镭-223 产生α 射线靶向作用于骨转移区癌细胞，研究显示镭-223 既可延缓骨相关事件的发生时间，也能延长癌症生存期，改善前列腺癌骨转移患者生活质量[37]。地诺单抗（Denosumab）是针对核因子kB 配体（RANKL）的单克隆抗体，可阻止肿瘤细胞诱导的骨吸收作用，阻断肿瘤对骨质的破坏，促进骨重建[38]。因其良好的治疗效果，已于2010 年获欧盟委员会及FDA 批准上市，并于2019 年在国内有条件批准上市，开始了与骨转移治疗相关的3 期临床试验，相信不久后将为国内前列腺癌骨转移患者带来更多的治疗选择。

5 总结

在过去几年之内，随着CRPC 发生和发展机制的研究不断深入，越来越多的药物获得批准上市或进入临床试验中，给CRPC 患者带来了更多更优的选择。但不可否认的是，CRPC 目前仍是前列腺癌患者的噩梦，严重影响着晚期前列腺癌患者的生活质量及生命安全。综合最新文献结果，评估不同药物组合疗效、前列腺肿瘤细胞生物标志物研究等仍是目前CRPC 的研究重点，相信在未来将使CRPC 的治疗更加及时有效。更多的治疗选择进入临床，如何选择更适合的治疗方案成为了医生和患者需要共同面对的问题，这有待进一步的临床实践给出更好的证据。