电针治疗多发性骨髓瘤化疗性周围神经病变的研究进展

林志敏，陈沁园，王微，程纬民

（1.广西中医药大学，广西 南宁；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁）

0 引言

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，以下简称MM）是血液系统中较常见的恶性肿瘤之一，其特征主要为骨髓内的单克隆浆细胞恶性增殖且分泌大量单克隆免疫球蛋白，临床以骨痛、感染、出血、肾脏损害、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞血症、淀粉样病变为主要症状[1]。近年来的数据统计显示，多发性骨髓瘤的发生率占血液肿瘤的10%左右，而且发病率近年来呈上升趋势[2]。化学疗法是目前多发性骨髓瘤主要的治疗方法，但化疗药物所引起的副作用常常对患者的治疗及生活产生不利的影响。其中，化疗所致周围神经病变（Chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）为多发性骨髓瘤患者化疗后最常见的副作用之一，表现为四肢末端感觉异常，出现麻木、乏力等症状。

在用于治疗多发性骨髓瘤的化疗药物中，常用的易引起CIPN的药物主要为长春碱类（长春新碱）、免疫调节药物（沙利度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）。根据有关报道，沙利度胺引起的周围神经病变发生率为25%～75% 左右[3]，硼替佐米引起的周围神经病变发生率约为40%～60%[4]。CIPN 不仅会降低患者治疗过程中化疗药物的使用剂量，缩短患者的化疗疗程，也在严重影响了患者的生活质量。

近年来，针灸在治疗其他疾病（如糖尿病、带状疱疹及艾滋病等）所致周围神经病变中取得了较好的疗效，引起了学者们的关注。有部分学者根据针灸在其他疾病中的治疗效果，猜想针灸也可以预防或缓解化疗所致的周围神经病变[56]。电针属于针灸的范畴，电针在治疗多发性骨髓瘤患者化疗相关周围神经病变方面已有相关报道。

1 周围神经病变发生的机制

关于多发性骨髓瘤患者出现周围神经病变的根本原因，大致说法分为两种。一种是由多发性骨髓瘤疾病自身所引起，另一种则认为主要是由化疗药物引起。

1.1 多发性骨髓瘤疾病自身引起的周围神经病变

已有实验报道，未经过化学药物治疗的MM 患者也会出现周围神经病变症状[7]，此类患者已经排除了由其他疾病引起的周围神经病变的可能性。总所周知，多发性骨髓瘤疾病本身引起的周围神经病变的发病机制尚未明确，但普遍认为与多发性骨髓瘤患者M 蛋白的变化相关。一方面，多发性骨髓瘤疾病本身会引起M蛋白数量升高，导致血液黏滞，血流速度变慢，从而导致组织淤血和缺氧，神经组织血液供应减少，从而导致患者出现手足麻木等症状[8]。同时，M 蛋白可作用于神经髓鞘，引起神经病变，临床表现主要为肌肉无力、麻木和痛觉迟钝。另一方面，多发性骨髓瘤患者出现淀粉样变性可能导致周围神经病变症状的产生。大量M 蛋白轻链沉积于神经内膜，引起轴索变性，导致周围神经病变的产生[9]。淀粉样变性损害的是细小的神经纤维，而促炎细胞因子和血管活性肽在神经纤维损伤的过程中也起到相关作用[10]。

1.2 多发性骨髓瘤化疗引起的周围神经病变

MM 患者发生周围神经病变的另一个原因被认为是由化疗药物所引起的副作用。在MM 患者目前的治疗方案中，常用的化疗药物有长春碱类、沙利度胺、硼替佐米等。下面分别对这些化疗药物引起周围神经病变的可能机制进行说明。

1.2.1 长春碱类

长春碱类药物是从植物长春花中提取出来的生物碱，其具有抗癌活性，主要包括长春新碱和半合成药物长春地辛、长春瑞滨。有研究认为，长春碱类药物通过抑制GTP 水解 ，阻断微管蛋白聚合，阻断微球蛋白转换为微管，导致轴突微管的缺失及长度、分布和定向的改变，引起轴突运输障碍与轴突退化，从而导致周围神经病变的发生[12]。

1.2.2 沙利度胺

沙利度胺引起的周围神经病变（halisomide-induced peripheral neuropathy，TIPN)的发生率较高，其常与药物剂量及用药时间相关[13-14]。有研究表明，70%的MM 患者在使用沙利度胺治疗持续12 个月后均出现周围神经病变症状[15]。目前沙利度胺导致周围神经病变的机制主要有以下三个方面：第一，沙利度胺可以抗血管生成，减少周围神经组织的血供，抑制神经因子的生成，引起周围神经病变的出现[16]。第二，沙利度胺通过对 NF-kB 信号通路的调节，阻断神经营养因子的生长，导致周围神经生长调节异常；或对神经元背根神经节有毒性作用，导致背根神经节退化，引起周围神经病变[17]。第三，沙利度胺诱导的周围神经病变可能与遗传因素相关。一些研究表明，基因的遗传变异也有可能参与了药物的神经毒性作用，可能会影响具有该基因变异的患者，导致其发生周围神经病变[18]。

1.2.3 硼替佐米

硼替佐米是目前多发性骨髓瘤治疗一线药物。Richardson 等[19]研究表明，使用硼替佐米引起的周围神经病变（Bortezomibinduced peripheral neuropathy，BIPN）的发生率约为35%。BIPN的发病机制目前尚未完全阐明。Cavaletti 等[20]研究表明，硼替佐米在背根神经节细胞质中累积，可诱导线粒体和内质网损伤，损伤卫星细胞引起神经功能障碍；同时，在治疗过程中阻断信号通路造成退行性病变，进一步导致蛋白酶的异常活化引起交感神经与疼痛纤维的异常连接，从而引起周围神经病变的发生。王洪涛等[21]在大鼠模型实验中发现BIPN 可能与释放ROS，破坏周围神经细胞中的线粒体、内质网有关。另外，有研究认为，异常的信号传导通路和基因的单核苷酸的变化也可能与BiPN 的发生有关[22-24]。

1.3 电针治疗周围神经病变的机制

根据周围神经病变出现的临床症状，世代医家们认为其属于中医学的“痹证”“痿证”“血痹”范畴，缘由久病气血两虚，经脉失于濡养或气血运行不畅，淤阻经脉，发为肢体麻木疼痛，感觉异常。也有学者[25]认为长期使用化疗药物易损伤脾胃功能，导致脾胃运化失司，津液停滞，无法通达全身，聚而成痰饮，闭阻经络，影响全身气血津液的运行，筋脉肌肉失于濡养，引起四肢麻木，屈伸不利，感觉异常。

对于电针治疗化疗相关性周围神经病变的机制尚无一个确切的定论，现阶段研究认为可能与调节中枢及外周神经递质的释放，调节神经纤维活动相关。孟宪泽[26]提出电针可通过阿片类受体可有效抑制化疗引起的神经痛症状。眭明红等人[27]通过观察电针对紫杉醇诱导的化疗痛小鼠模型的阈值及持续时间，得出电针可能通过减少促炎细胞因子的释放及激活，抑制背角神经元的敏化反应，抑制疼痛发生的结论。

2 电针治疗多发性骨髓瘤CIPN 的相关研究

多发性骨髓瘤CIPN 的西医治疗主要以药物为主，常用的药物有抗惊厥药、镇痛药、抗抑郁药、维生素和钙镁补充剂[28]，但治疗效果一般，且常伴有相应的副作用。近几年，电针疗法越来越引起学者们的关注，部分学者设计了相关研究，并取得了一定的效果。

2.1 临床研究

孙贤俊等人[29]通过观察多发性骨髓瘤患者使用电针治疗两周后的疗效，发现使用电针治疗的治疗组的总有效率及神经传导速度均优于对照组。王冰[30]采用NRS 疼痛评分表、FACT/GOGNtx 神经毒性评定量表、神经传导速度（NCV）对使用电针治疗的MM 患者进行治疗前后的疗效评估。结果显示电针治疗组的周围神经症状的改善程度明显优于对照组。Garcia 等[31]设计了一项评估电针治疗多发性骨髓瘤周围神经病变的研究，结果显示患者的PN 的症状在第四周后开始得到改善，第九周得到明显改善。周围神经病变的症状较治疗前得到一定程度的改善。

2.2 实验研究

有报道指出，电针能够缓解化疗药物引起的神经病理性疼痛。眭明红等人[27]的实验通过对比电针组及对照组小鼠痛阈的影响及持续时间，发现电针组的小鼠痛阈明显升高，说明电针能够抑制化疗诱导的神经病理性疼痛，结果化显示电针的镇痛效果持续时间远远长于对照组。Zhang[32]等用电针干预骨癌痛模型大鼠，发现电针可显著抑制癌痛症状。

3 总结

CIPN 已经成为影响多发性骨髓瘤患者疗效的一个重要因素，但目前尚无较系统的方法能够明显缓解多发性骨髓瘤患者的周围神经病变症状。单纯针刺在缓解多发性骨髓瘤化疗性周围神经病变症状方面已经被推荐为补充疗法，而电针疗法在缓解多发性骨髓瘤周围神经病变的应用中取得一定疗效。另外，电针疗法操作简便，安全性好，疗程短，不良反应少，具有较高的实用价值，值得在临床上推广。但因其机制尚未明确，仍需进一步的更多的研究来支持其疗效。