心房颤动遗传学发病机制研究进展

柴杰，陆峰

心房颤动（简称房颤）是临床最常见的一种心律失常类型，发病率、致残率均较高，易引发血栓栓塞、心力衰竭、脑卒中等严重并发症，给患者带来沉重的经济负担和心理负担。据估计，世界范围内房颤发病率为1%～2%，并呈逐年上升趋势［1-2］。家族性房颤病因学研究证实，房颤具有一定的遗传性［3］；无任何器质性或全身性疾病证据的孤立性房颤患者的病因学研究同样证实，房颤是一种具有遗传性质的疾病［4］，以上研究均提示遗传因素可能在房颤的发病中发挥了重要作用。近年来，随着分子生物学技术和细胞电生理技术的应用，房颤的分子遗传学病因研究取得了很大进展，越来越多家族性房颤致病基因被发现，但这些基因与房颤间的关系目前尚不完全明确。因此，深入了解家族性房颤致病基因及其与房颤发病机制的关系有助于早期发现房颤高风险人群，便于及早诊治，提高临床治疗效果，减轻患者的负担和痛苦。为了更好地了解家族性房颤致病基因与房颤间的关系，本文就近年来房颤相关遗传学方面的研究进展进行了综述。

1 离子通道相关基因与房颤

1.1 钾离子通道相关基因与房颤 在房颤的家族遗传性病因学研究中，钾离子通道相关基因是最具遗传多样性的家族之一。截至目前，临床已发现多种可引起房颤的钾离子通道基因或副亚基，包括ABCC9（IKATP）、HCN4（If）、KCNA5（IKur）、KCND3（IKs）、KCNE1（IKs）、KCNE2（IKs）、KCNE3（IKs）、KCNE4（IKs）、KCNE5（IKs）、KCNH2（IKr）、KCNJ2（IK1）、KCNJ3（IKAch）、KCNJ5（IKAch）、KCNJ8（IKATP）、KCNN3（IAHP）、KCNQ1（IKs）、HCN［5-6］。钾离子通道基因突变表现为快速和慢性的通道激活，及电压激活的敏感性向超极化电位转变，这些变化的效应可使IKs电流功能得到增强，导致所有心律下的钾离子外流增加，进而引发房颤［7］。以HCN基因为例，HCN基因属于电压门控型阳离子通道家族，可参与舒张期窦房结节细胞的自发膜去极化过程。钾离子通道相关基因突变或为功能获得性突变，即通过缩短心房肌的有效不应期，而在除极期增加细胞外向电流，从而缩短了心房动作电位时程；或为功能缺失性突变，即通过延迟复极，促进钾离子介导的后去极化，进而引发房颤［5］。KCNEI基因是形成钾离子通道的β亚基，其可携带心脏IKs电流，心脏IKs通道在动作电位后期参与心房复极。研究发现，KCNEI基因上的单个核苷酸的变异导致氨基酸38位（S38G）上的丝氨酸被甘氨酸取代，该变异导致IKs电流密度降低，延长了心房动作电位持续时间，而动作电位延长可在实验和临床模型中促进房性快速性心律失常的发生［6］。

1.2 钠离子通道相关基因与房颤 电压门控心脏钠离子通道是一个蛋白质复合体，其中辅助前体蛋白可与α亚基相互作用，进而调节其门控、细胞定位、细胞内转运和降解，并引导内向钠电流（INa），启动动作电位去极化，因此钠离子通道是动作电位在心脏中传播的必要条件，同时也影响复极和不应期。钠离子通道相关正常基因编码的辅助蛋白在产生健康的心脏钠电流中起着重要作用，而钠离子通道基因的变异可能引起动作电位失常，进而引发房颤［8］。2005年，OLSON等［9］首次报道了与房颤相关的SCN5A基因突变，其突变是该基因在Nav 1.5钠离子通道中编码α亚基，而α亚基突变改变了Nav 1.5钠离子通道结构，通过引起动作电位失常而引发房颤；此外，SCN5A基因编码的4个调节β亚基（SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4B）是通过非共价键和二硫键桥接作用而参与调节孔隙电压的响应性［9］，亦可通过引起动作电位异常而引发房颤。另有研究表明，SCN10A基因编码Nav 1.8钠离子通道，通过缩短PR间期而引发房颤，Nav 1.8钠离子通道被认为是钠电流延迟的原因，而SCN5A也可调节Nav 1.8钠离子通道［10］。

1.3 钙离子通道相关基因与房颤 钙离子处理异常导致的异位活动和折返是导致房颤的两个主要发病机制。HERRAIZMARTÍNEZ等［11］研究了位于染色体4q25变异会改变细胞内的同型钙，携带RS13143308变异患者表现出SERCA2a表达、SR钙负荷和兰尼碱Ⅱ型受体（RyR2）磷酸化增加，RyR2是心肌细胞释放钙离子的通道，钙离子通过位于心肌细胞膜上的L型电压门控钙离子通道进入，可激活RyR2，进而触发心肌细胞向胞质内释放，从而提高胞质内钙离子浓度，诱导心肌收缩，进而导致钙离子过度释放和房颤发生风险增加。这些基因通过编码独立于电压的钙激活钾离子通道蛋白而在心脏动作电位的复极期引起异常，进而导致房颤的发生，但其具体的调控机制还不清楚。

2 其他非离子通道基因与房颤

基于左心房增大与房颤之间的关系，DANIELA等［12］首次利用全基因组关联研究基因分析技术探讨房颤候选基因与房颤重构相关表型如左心房增大、房颤类型及房颤导管消融反应的关系，仅发现ZFHX3基因与左心房增大和房颤相关。迄今为止对房颤进行的最大的全基因组关联研究的Meta分析发现，97个基因位点与房颤密切相关，但这些基因如何影响房颤的发生、发展及这些基因的功能是什么仍有待进一步研究［13］。由于这些易感位点大多位于基因的非编码区域，所以普遍的观点是它们存在于组织特异性调控元件中，以此调控其目标基因的转录模式和水平，但是目前对于靶基因的鉴定尚存在一定难度［14］。

GOLLOB等［15］描述了与房颤相关的GJA5基因的前3种体细胞突变，这些突变导致细胞间耦联受损，并能够引起心房连接蛋白40的耗竭，进而引发房颤。此外，心房钠尿肽基因的突变也与房颤有关，主要机制为心房钠尿肽基因可通过缩短动作电位时程而引发房颤。多种转录因子基因突变也被报道与房颤相关，TBX3TBX5和NKX2-5基因编码的转录因子可调节心脏传导系统的发育，而NKX2-5、PITX2、ZFHX3、GATA4、GATA5、GATA6、GATA和 PITX2等基因通过影响房颤相关解剖结构如肺静脉心肌的发育或编码血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素基因启动子和血管紧张素原等而引起心脏收缩异常，进而引发房颤［4，16］。

3 不同种族房颤人群相关基因研究

关于白人及非裔美国人房颤的相关研究报道较多，但对于亚洲房颤人群的研究报道较少。房颤第一个全基因组关联研究鉴定了位于染色体4q25上的一些非编码单核苷酸多态性（SNPs），并首次在我国汉族人群中发现SNP rs17042171与房颤相关［17］。此外，SNP rs6817105与我国汉族人群房颤的发生亦高度相关，这扩展了既往关于SNP rs6817105与房颤相关性的报道［18］。近年研究表明，我国汉族人群中TBX5基因SNP rs3825214、KCNN3基 因 SNP rs13376333及 HCN4基 因SNP rs498005、SNP rs7164883 均与房颤高风险有关［19-21］。

4 小结

近年随着分子生物学技术的快速发展，越来越多的房颤相关基因被发现，但仅证明其相关性是不够的，并不能明确其具体作用机制，且关于其作用机制的研究报道仍较少，因此继续研究房颤相关基因是必要的，这将有助于新疗法的开发。针对房颤的分子遗传学研究，讨论其临床意义及开发新的个性化治疗策略是研究的重点。以后的研究应着力于实验成果向临床疗效转化，为房颤患者的早期诊治提供新的方法与思路，以减轻患者负担，能更好地预防与治疗房颤。

作者贡献：柴杰进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写论文，进行论文及英文的修订；陆峰进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。