血浆肝素结合蛋白水平对脑卒中相关性肺炎的诊断价值及其与患者短期预后的关系研究

李花，许济

脑卒中是一种因脑部血管阻塞或突然爆裂导致血液不能正常流入大脑而引起的脑组织损伤。研究表明，我国脑卒中发病率和病死率均较高［1］，而脑卒中患者若不能得到及时有效的治疗，将会诱发脑卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）等，是导致患者死亡的主要原因之一［2］。SAP的影响因素较多，如高龄、有高血压病史、高美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分等均可能促进SAP的发生、发展［3］。虽然近年关于SAP相关因素及诊断、治疗手段已有较多研究，但尚无确切的生物学标志物用于SAP精确诊断和预后评估。有研究表明，肝素结合蛋白（heparin binding protein，HBP）能作为呼吸道局部细菌感染的辅助诊断指标，优于C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）等常用指标［4］。FISHER等［5］研究发现，脓毒症合并急性肾损伤患者血浆HBP水平明显高于对照组，与炎性反应有关，对该疾病有一定诊断价值。由于血浆HBP水平与SAP的关系鲜有研究，本研究分析血浆HBP水平在SAP患者中的变化及其诊断价值，并探究其与SAP患者短期预后的关系，以期为临床治疗SAP提供一定理论参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2019年1月西安交通大学医学院附属三二〇一医院重症加强护理病房（ICU）收治的脑卒中患者135例，均符合脑卒中相关诊断标准［6］。纳入标准：（1）经临床及颅脑CT检查确诊；（2）发病时间＜3 d；（3）临床资料完整。排除标准：（1）入院时发生脑死亡者；（2）伴有肺炎、肺结核、肺部肿瘤及其他肺部疾病者；（3）入院前7 d内有手术史者；（4）入组后24 h内死亡者。根据是否伴有SAP（符合《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》［7］中SAP的诊断标准）将所有患者分为SAP组62例和非SAP组73例。本研究经西安交通大学医学院附属三二〇一医院医学伦理委员会批准同意，患者或家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者入院后均给予常规治疗，包括化痰、抗生素、脱水剂、质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂，鼻饲治疗及机械通气、气管插管等侵入性操作。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 包括性别、年龄、合并症（包括高血压、糖尿病）、脑卒中病史及入院时格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、NIHSS评分、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分、临床肺部感染评分（CPIS）。

1.3.2 实验室检查指标 所有患者于确诊第1天、第3天和第7天时采集空腹外周静脉血5 ml，分装于含抗凝剂的无菌 EP 管中，静置后 3 000 r/min离心 15 min（离心半径15 cm），分离血浆后于-80 ℃环境下保存备用。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆HBP、PCT、CRP水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。试剂盒购自上海恪敏生物科技有限公司。

1.3.3 预后情况 SAP组入院后随访28 d，观察患者生存情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（± s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，重复测量资料比较采用双因素重复测量方差分析，采用HF系数法进行球型校正；计数资料组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）以评估血浆HBP、PCT、CRP水平对SAP的诊断价值；采用多因素Logistic回归分析探讨SAP患者短期预后的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、高血压发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；SAP组患者糖尿病发生率、有脑卒中病史者所占比例、NIHSS评分、APACHEⅡ评分、CPIS高于非SAP组，GCS评分低于非SAP组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组患者不同时间点血浆HBP、PCT、CRP水平比较 时间与方法在血浆HBP、PCT、CRP水平上存在交互作用（P＜0.05）；时间、方法在血浆HBP、PCT、CRP水平上的主效应显著（P＜0.05）。SAP组患者确诊第1天、第3天、第7天血浆HBP、PCT、CRP水平高于非SAP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。SAP组患者确诊第3天、第7天血浆HBP、PCT、CRP水平低于本组确诊第1天，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 血浆HBP、PCT、CRP水平对SAP的诊断价值ROC曲线显示，确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平诊断SAP的ROC曲线下面积分别为0.919〔95% CI（0.906，0.932）〕、0.822〔95% CI（0.725，0.919）〕、0.808〔95% CI（0.731，0.886）〕，截断值分别为12.3 μg/L、0.9 μg/L、54.6 mg/L，灵敏度分别为 88.70%、85.50%、74.20%，特异度分别为86.30%、82.20%、80.50%，见图1。

2.4 不同预后SAP患者血浆HBP、PCT、CRP水平比较 SAP组患者随访28 d后生存33例，死亡29例。生存SAP患者确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平低于死亡SAP患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

图1 确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平对SAP诊断价值的ROC曲线Figure 1 ROC curve of plasma HBP，PCT and CRP levels on the 1st day of diagnosis in the diagnosis of SAP

2.5 SAP患者预后影响因素 以SAP患者预后作为因变量（赋值：死亡=0，生存=1），以糖尿病（赋值：有=0，无=1）、脑卒中病史（赋值：有=0，无=1）和GCS评分、NIHSS评分、APACHEⅡ评分、CPIS及确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平（赋值：均为实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，APACHEⅡ评分及确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平是SAP患者短期预后的影响因素（P＜0.05，见表4）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者不同时间点血浆HBP、PCT、CRP水平比较（±s）Table 2 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels between the two groups at different time points

表2 两组患者不同时间点血浆HBP、PCT、CRP水平比较（±s）Table 2 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels between the two groups at different time points

注：HBP=肝素结合蛋白，PCT=降钙素原，CRP=C反应蛋白；与非SAP组比较，aP＜0.05；与本组确诊第1天比较，bP＜0.05

组别 例数HBP（μg/L） PCT（μg/L） CRP（mg/L）确诊第1天 确诊第3天 确诊第7天 确诊第1天 确诊第3天 确诊第7天 确诊第1天 确诊第3天 确诊第7天非 SAP 组 73 7.4±2.2 6.2±1.6 5.7±0.9 0.3±0.1 0.3±0.1 0.3±0.1 41.1±12.7 38.4±11.2 36.3±9.2 SAP 组 62 23.6±7.2a 17.1±6.0ab 14.3±6.9ab 2.9±0.9a 2.5±0.8ab 2.2±0.6ab 75.3±24.8a 66.0±19.6ab 59.2±14.2ab F 值 F时间=644.475，F组间=48.157，F交互=23.883 F时间=1 758.757，F组间=13.582，F交互=9.918 F时间=321.220，F组间=14.627，F交互=4.308 P 值 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互＜0.001 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互=0.014

表3 不同预后SAP患者确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平比较（± s）Table 3 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels on the 1st day of diagnosis in SAP patients with different prognosis

表3 不同预后SAP患者确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平比较（± s）Table 3 Comparison of plasma HBP，PCT and CRP levels on the 1st day of diagnosis in SAP patients with different prognosis

预后 例数 HBP（μg/L） PCT（μg/L） CRP（mg/L）生存 33 19.6±5.4 2.1±0.7 67.3±22.0死亡 29 25.1±7.4 3.3±0.8 84.3±23.0 t值 3.379 5.689 2.971 P值 0.001 ＜0.001 0.004

表4 SAP患者短期预后影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on short-term prognosis of SAP patients

3 讨论

SAP是脑卒中患者常见并发症之一，而患者在出现运动、感觉、言语、吞咽功能障碍等神经功能障碍的基础上，并发体温升高、咳嗽、咳痰、原有呼吸道疾病加重、肺部湿啰音、白细胞计数增多等临床感染症状可增加患者不良预后发生风险。茅新蕾等［8］研究表明，年龄、住院时间、意识障碍是SAP的独立危险因素。本研究结果显示，与非SAP组相比，SAP组患者糖尿病发生率、有脑卒中病史者所占比例、NIHSS评分、APACHEⅡ评分、CPIS升高，GCS评分降低，提示上述因素或指标可能与SAP发生有关。

HBP主要在多型核中性粒细胞受外界刺激时释放，与感染性疾病调控有关。有研究表明，HBP可诱导血管渗漏和水肿，对多种白细胞和上皮细胞有促炎作用，在细菌感染病理生理过程中起重要作用，是一种潜在的诊断标志物，可用于败血症的靶向治疗［9］。本研究结果显示，SAP组患者确诊第1天、第3天、第7天血浆HBP水平高于非SAP组，提示血浆HBP水平可能与SAP发生有关；SAP组患者确诊第3天、第7天血浆HBP水平较本组确诊第1天降低，提示血浆HBP水平可能反映SAP患者的疾病严重程度。急性呼吸窘迫综合征主要与肺部感染有关，LIU等［10］研究表明，HBP水平升高与肺损伤加重相关，而抑制HBP水平可改善肺损伤，提示HBP可作为急性呼吸窘迫综合征临床诊断及治疗靶点，亦提示本研究中血浆HBP水平可能通过影响肺损伤而参与SAP的发生、发展。

有研究表明，PCT和CRP水平在革兰阳性菌脓毒症患者中明显升高，故两者均有助于脓毒症的早期诊断［11］。ARORA等［12］在全身炎症反应综合征研究中发现，PCT水平与血流感染有关，低PCT水平可用于识别血流感染风险较低患者。张燕等［13］研究表明，SAP患者PCT、CRP水平较非SAP患者明显升高，其可作为SAP发生的早期有效预测指标。本研究结果显示，与非SAP组相比，SAP组患者确诊第1天、第3天、第7天血浆PCT、CRP水平较高，且SAP组患者确诊第3天、第7天血浆PCT、CRP水平低于本组确诊第1天，与张燕等［13］研究结果一致，提示血浆PCT、CRP水平升高可能预示SAP的发生或患者病情可能加重，分析其原因可能是炎性递质对机体组织及细胞造成破坏后，大量PCT、CRP释放入血液，导致两者水平明显升高。

STJÄRNE ASPELUND 等［14］研究表明，肺移植患者支气管肺泡灌洗液中HBP水平在发生肺部感染时明显升高，是肺部感染的诊断标志物。本研究结果显示，确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水平诊断SAP的ROC曲线下面积分别为0.919〔95% CI（0.906，0.932）〕、0.822〔95% CI（0.725，0.919）〕、0.808〔95% CI（0.791，0.807）〕，提示血浆HBP、PCT、CRP水平对SAP有一定的诊断价值。

研究表明，急性化脓性脑膜炎患儿脑脊液中HBP水平明显升高，且HBP水平升高是患儿发生不良预后的危险因素［15］。朱宏坤［16］研究表明，血清HBP水平是预测脓毒症患者发生休克和死亡的标志物。GUO等［17］研究表明，获得性肺炎患者中存活组血清CRP、PCT水平明显低于死亡组，提示血清CRP、PCT水平可用于预测住院获得性肺炎患者预后。本研究结果显示，生存SAP患者确诊第1天血浆HBP、PCT、CRP水低于死亡SAP患者，提示血浆HBP、PCT、CRP水平越高则SAP患者预后越差，与GUO等［17］研究结果相似。李颖等［18］研究表明，对免疫功能受损合并重症肺炎患者进行HBP的早期检测可指导诊疗。本研究结果显示，高APACHEⅡ评分及高血浆HBP、PCT、CRP水平是SAP患者短期预后的独立危险因素，进一步提示高血浆HBP水平可作为SAP死亡的预测指标。因此临床应密切关注上述指标变化，以提高SAP患者早期诊断及治疗效果、改善患者预后。

综上所述，血浆HBP水平在SAP患者中较高，对SAP的诊断价值高，且高血浆HBP水平是SAP患者短期预后的危险因素；但本研究样本量较小，且研究方法较为基础，故相关作用机制尚需进一步研究验证。

作者贡献：李花、许济进行文章的构思与设计，数据收集、整理，撰写论文；许济进行研究的实施与可行性分析、统计学处理、结果分析与解释、论文的修订，负责文章的质量控制及审校；李花对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。