白质高信号与颅内外动脉粥样硬化病变相关性的研究进展

王雪，吴连爽，唐茜，尹昌浩

1.黑龙江省牡丹江医学院附属红旗医院神经内四科，黑龙江牡丹江 157000；2.黑龙江省缺血性脑卒中防治重点实验室，黑龙江牡丹江 157000

人体内大、小血管共同构成血管树，大血管位于小血管上游，二者在结构上紧密相连，功能上亦密不可分。 大小血管共同受到脑血管病众多危险因素的侵蚀， 如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等，亦共同受到血流动力学影响，故二者损害程度在理论上应为相同的，但实际临床工作中不难发现相当一部分患者表现为严重大动脉损害而无小血管病变证据或小血管病变较重而大动脉几乎未见损害，造成此现象的原因尚未明确。 目前此领域相关研究结果提示颅内外动脉粥样硬化病变所致结构和功能损害均和脑小血管病中的某一亚型或混合型相关。 脑小血管病包括不同亚型， 影像学上突出表现为腔隙性梗死（LI）、白质高信号 （WML）、 血管周围间隙 （PVSS）、 微出血（CMBs）、近期皮层下小梗死灶及脑萎缩等异常信号，其可单独或几种不同影像表现同时存在[1-2]。其中WML 被认为是脑小血管病的典型影像学表现之一。现已有研究证实[3]，WML 的发生、发展与动脉粥样硬化之间存在明显相关性。

1 大、小血管系统病变形成机制

1.1 WML 形成机制

WML 被认为与小血管脂质透明样变及微动脉粥样硬化斑块引起的缺血有关。 小血管系统中平滑肌细胞缺失、纤维素样坏死及玻璃样变与WML 的发生及发展存在直接相关性，其次还包括慢性低灌注缺氧、氧化应激，且与内皮功能紊乱、β 淀粉样物质沉积、血脑屏障破坏等有关[4]。进而通过髓鞘脱失、 胶质细胞增生及轴索变性等引起脑组织的病理改变。

1.2 大动脉粥样硬化形成机制

与动脉弹性减低、 动脉迂曲扩张等其他类型血管壁病理改变相比， 动脉粥样硬化无疑是大血管众多病变类型中最典型的。 病变主要累及血管内膜，基本病理改变包括动脉内膜脂质沉积、内膜灶状纤维化及粥样斑块形成。动脉硬化过程也常伴有炎症反应、氧化应激反应、蛋白酶激活，同时继发管腔狭窄、血栓形成、斑块破裂、管壁重构、胶原蛋白及弹性纤维结构改变等[5]。

1.3 WML 与大动脉粥样硬化之间的交互作用

研究表明[5]高龄、高血压、吸烟等是WML 与大动脉粥样硬化所共存的危险因素。相关文献指出，WML 主要从以下几方面受到大动脉粥样硬化影响： ①动脉粥样硬化所致动脉管腔狭窄， 进而影响脑灌注引起慢性脑部血流量不足[6]。 脑白质区域主要由穿支动脉及各终末支动脉供血，其脑血流量较皮质区域下降明显，故脑灌注下降更易影响白质区域代谢及功能，从而导致WML 的发生及发展[7]。②动脉粥样硬化降低动脉管壁弹性，增加其僵硬程度，使动脉自身对血流脉冲波的缓冲能力减低。 由于脑内循环阻力低，最易受累，导致血管内皮受冲击、血脑屏障遭到破坏，进而出现白质病变[8]。 ③还存在动脉粥样硬化不稳定斑块脱落后形成微栓子的情况[6]。 ④WML 同样对大动脉动脉粥样硬化的发生及发展产生影响[6-8]。 小血管内皮细胞受损、血管重构，导致外周阻力增大、血压升高，进一步导致大动脉顺应性下降，引起动脉粥样硬化相关改变。综上，若二者之一得不到有效防控，容易使大小血管系统均受累，形成恶性循环。

2 WML 与颅内外动脉粥样硬化的关系

2.1 颅内动脉粥样硬化

研究显示[9]，颅内动脉管壁粥样硬化改变为WML 发生的独立危险因素。 Demirtas[10]等通过头部CT 血管成像（computed tomography angiography,CTA） 评估颈内动脉狭窄程度， 结果显示WML 与颈内动脉狭窄有显著相关性，且二者病变程度呈正相关。相振宇[11]基于颅内动脉钙化可作为大动脉病变的重要病理过程为理论基础， 采用CTA和MRI 的影像学方法分别对颈内动脉颅内段钙化 （I-ICAC）、WML 病灶进行定量评估， 将I-ICAC 依据钙化形态、数量等分为轻、中、重3 个分度，依据Fazekas 量表结果将WML 分为无～轻度WML 组及中～重度WML 组，并探讨两者的相关关系， 研究得出I-ICAC 是高龄患者WML 发病及严重程度的独立危险因素， 此结论与Del Brutto OH[12]的研究结果一致。 Linet 等[13]对椎-基底系统动脉粥样硬化与WML 的关系进行探究，结果显示基底动脉系统狭窄患者的脑室周围白质高信号更明显， 与皮层下白质高信号存在相关性。 然而，Boulouis[14]等进行相关研究，结果与上述研究存在差异，其对出血性卒中患者研究后发现，颅内动脉粥样硬化（钙化或狭窄）与脑小血管病的严重程度不相关， 并且认为脑小血管和大血管的动脉粥样硬化是两个独立的病理过程。 鉴于以上研究结论与其他结论相违背，我们考虑造成此差异的原因可能为：①不同研究纳入人群的种族等差异较大， 相关混杂因素相对较多； ②缺血性卒中及出血性卒中对于患者血流动力学影响不同；③需排除是否存在恶性高血压、动脉瘤等其他相关危险因素的干扰。

2.2 颈动脉粥样硬化

颈动脉粥样硬化与脑小血管病各类亚型的相关性研究相对较多，结论基本趋向于一致性。 翟菲菲[15]等在我国北京市顺义地区进行了为期3 年的前瞻性研究， 共纳入了1 787 人参加基线评估，其中1 323 人完成头部MRI 检查，同时评估多级大血管（包括主动脉、颈动脉、颅内动脉），多种病变类型（动脉粥样硬化、动脉弹性及动脉迂曲扩张）与多种传统血管病危险因素相关性，研究结果显示在调整年龄、性别等危险因素后，颈动脉粥样硬化斑块和WML 存在明显相关，并且颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness,cIMT）仅与WML 相关，与LI 和脑萎缩之间未见明显相关性。 Lucatelli[16]等一项回顾性研究同样证实了此结论， 他发现cIMT 的变化与WML 体积之间存在显著相关性，并且cIMT 可作为脑血管病风险预警的重要标志。 David Della-Morte[17]等人在无卒中人群的北曼哈顿研究队列中探究了cIMT 和WML 的相关关系， 研究共纳入1 229 名受试者， 探究连续测量的cIMT 与WML相对颅腔体积比值之间的相关性， 从FLAIR 序列测量得到WML 体积，经校正社会人口统计学及相关血管危险因素等混杂因素后得出结论在卒中和认知功能障碍高风险的老年人和西班牙裔人群中，较大的cIMT 与脑白质损伤负荷相关， 且独立于人口统计学和传统血管危险因素的影响。 Ammirati 等仅对颈动脉狭窄程度为轻中度的患者进行研究，结果显示WML 与颈动脉狭窄程度存在相关性[18]。Demitas H[19]等研究结果显示颈动脉粥样硬化或由此导致的颈动脉狭窄程度越重，WML 病变程度也越重。 赵芳芳[20]对198 例脑小血管病患者研究， 得出结论与上述内容基本一致。 她认为原因可总结为大动脉硬化影响血流动力学，随之使供血区域低灌注状态后出现缺血缺氧，进而导致WML 的产生。此外，有研究从两侧大脑半球WML 的差异性入手，观察颈动脉狭窄患者WML 病变情况，结果发现颈动脉狭窄同侧WML 病变更重、病灶体积较对侧更大且差异具有统计学意义[21]。但截至目前仍存在部分研究持相反结论：高智玉等[22]人认为老年期WML 与颈动脉等大动脉粥样硬化之间无明显相关关系，考虑WML 为一种神经退行性变性疾病。

2.3 主动脉粥样硬化

主动脉粥样硬化（aortic atheroma,AA）是主动脉近、远端及主动脉弓的动脉粥样硬化改变， 多数研究采用经食管超声心动图（transesophageal echocardiography,TEE）评估AA 病变程度。 刘改玲等[23]研究发现主动脉弹性下降与WML 和LI 相关。 此外还有Tae-Jin Song 等[24]关于此方面的研究同样支持此结论。 他们连续入组了737 例急性缺血性脑卒中患者，均完成TEE 和MRI 检查，同时将AA 亚型分为复杂主动脉斑块（CAP）和单纯主动脉斑块（SAP），分别评估脑小血管病中CMBs、WML、PVSS 等各亚型和脑小血管病负担总得分，进而评估主动脉粥样斑块的存在及负荷与脑小血管病各个亚型间的关系。 研究结果显示[6]，在269 例（36.4%）患者中发现了一种或多种脑小血管病。经多变量分析，AA 患者相较于无AA 的患者WML 比例明显增高， 结果证实AA 患者不仅常与脑小血管病共存，而且通过评估脑小血管病总评分发现其负荷也相对较高。 与无AA 患者相比，AA 患者存在严重WML 的情况较多。此外，在AA 亚型中，CAP 患者有较多的重度WML。刘改玲等[23]的研究也得出同样的结论，证实AA 患者经常伴有脑小血管病， 并且急性脑梗死患者中的AA 患者与WML 之间存在明显相关性。 鉴于主动脉较颅内动脉及颈动脉到脑组织的相对距离更远， 故猜想主动脉粥样硬化导致脑小血管病亚型-WML 形成及发展的机制为AA 的发生及进展将增加动脉僵硬度，而动脉硬化可增加脉压，由此将加重全身范围动脉高血压性损伤， 影响血管内膜结构及功能，因为脑血管相较于其他系统血管阻力低，故容易受到脉压增加的影响形成WML 等脑小血管病。

3 总结与展望

WML 起病隐匿、进展缓慢，若非出现相关症状或体检等进行相关检查极易被忽视， 但由此将带来沉重的经济压力及负担。 随着大小血管病变的关系被不断挖掘，目前研究基本支持WML 与颅内外动脉粥样硬化之间存在相关性这一结论，但部分观点仍颇有争议。 此外，动脉硬化病变不仅累及单个部位血管， 多数患者存在两个或多个部位动脉损害（多血管床损害），基于目前关于大小血管病之间的研究结论，则WML 等脑小血管病亚型或混合型是否与多血管床动脉粥样硬化损害存在相关性？ 病变同时累及大小血管系统的患者有无其他特殊发病机制或其他非传统性血管病危险因素？ 截至目前尚未发现相关研究及确切结论， 故对大小血管系统疾病相关性及二者间交互作用的研究亟待完善，由此进一步明确WML 等小血管系统疾病的机制、尽早指导诊疗及改善愈后。