慢性荨麻疹中凝血因子的作用研究进展

张倩 唐瑜

（1.成都医学院临床医学院，四川 成都 610500；2.成都医学院生理学教研室，四川 成都 610500）

荨麻疹（Urticaria）俗称 “风疹块”，是皮肤黏膜由于暂时性血管扩张和通透性增加而发生的局限性水肿，即风团。根据病程长短，可以分为急性荨麻疹和慢性荨麻疹，其中，每周发作两次且连续六周以上称为慢性荨麻疹[1]。慢性荨麻疹（Chronic urticaria，CU）是皮肤科的常见疾病，病因复杂，病情顽固，常常存在治疗效果差或者是治疗后停药即复发的情况，甚至出现耐药现象。发病时主要表现为不同程度的风团及瘙痒，可伴或不伴有血管神经性水肿，其次可出现淡白色、肤色的皮疹，预后不留瘢痕或有色素沉着[2]。CU的发病机制复杂，涉及凝血机制、免疫机制、炎症机制以及维生素D缺乏等[3-4]。

1 血液凝固因子与慢性荨麻疹

血液凝固因子简称凝血因子，现知经典凝血因子共12个，即凝血因子I～ⅩⅢ（简称FI～XIII，其中FⅥ是血清中活化的FV，故已被废除），活化的凝血因子可以表示为FIa～ⅩⅢa。激肽释放酶原（Prekallikrein，PK）和高分子量激肽原( High molecular weight kininogen，HMWK）也参与凝血过程。12个凝血因子除FIV（Ca2+）外，其余均为糖蛋白，故也称凝血蛋白；除FⅢ（组织因子）外，其余均存在于新鲜血浆中，故又称血浆凝血因子[5]。临床上常通过活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）等检测手段来反映凝血功能。APTT可以反映血浆中FⅧ（抗血友病因子）、FⅨ的活性；PT则反映血浆中FI（Fibrinogen，纤维蛋白原）、FⅡ（Frothrombin，凝血酶原）、FⅤ（前加速素易变因子）、FⅦ（前转变素稳定因子）、FⅩ（Stuart-Prower因子）的活性。实验中常用酶联免疫吸附法，即酶联免疫吸附测定法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 测定凝血因子。

1996年一位国内医生在对一例血友病患者进行血浆冷沉淀治疗时，病人突然发生荨麻疹反应。思考其原因：可能是血浆冷沉淀是FⅧ的粗制品，FⅧ输入过多引起荨麻疹；或由于血浆冷沉淀含多种血浆蛋白，多次进行该治疗后，病患体内形成免疫反应[6]。随后诸多国内学者以及研究人员对CU患者的血液指标进行了分析，发现凝血因子以及多种炎症因子可能参与CU的发病[7]。

Asero R[8]等学者比较了自体血浆皮肤试验（Autologous plasma skin test，APST）和自体血清皮肤试验（Autologous serum skin test，ASST）检测CU患者的自身反应性，并采用ELISA夹心法测定了28例患者和27例正常人血浆凝血酶原（凝血因子Ⅱ）片段1+2水平，统计结果显示患者组的血浆凝血酶原片段1+2明显高于对照组；ASST阳性/APST阳性的患者的高于ASST阴性/APST阳性的患者，且与荨麻疹的严重程度直接相关。凝血酶原在Ca2+、FⅤa和磷脂的参与下，凝血酶原被FⅩa激活并裂解生成一个中间产物，进一步分别裂解生成凝血酶和凝血酶原片段1及凝血酶原片段2。故血浆凝血酶原片段1+2的增高可以提示凝血酶的增高。试验结果提示CU的发病与凝血酶的产生有关。

随着临床上CU的发病与否和凝血指标改变的一致性的发现，凝血因子在CU的临床意义开始引起学者专家的注意，尽管有关凝血因子的研究结果不尽相同，但均提示CU的发病与外源性凝血途径密切相关。

1.1 外源性凝血途径与慢性荨麻疹

外源性凝血途径是指由来自于血液之外的组织因子（Tissue factor，TF），即FIII，暴露于血液中而启动的凝血过程，又称组织因子途径。当血管损伤时，暴露于血液的FIII可与血液中极少的FVIIa相结合而形成FVIIa-组织因子复合物，该复合物可以激活FX、FIX形成外源性凝血途径的正反馈效应，并可以和内源性凝血途径相互联系，其中FⅢ、Ⅶ均是外源性凝血途径的特有因子。

杨丽君[9]等分别选取CU患儿78例（CU组）、CU恢复期患儿62例（CU恢复期组）及同期健康体检儿童71例（健康对照组）作为研究对象，采用酶联免疫吸附法检测3组研究对象的血清FⅦa、FⅫa。结果发现CU组患儿血清FⅦa水平显著高于CU恢复期组和健康对照组。但是3组研究对象之间的血清FⅫa水平相当。认为外源性凝血机制在CU的发生、发展中具有重要作用，尚无明确证据表明内源性凝血途径在CU中有影响。

王朋[7]等学者的研究结果也可得出支持性的结论。研究检测了138例CU患者及100名正常人的血清FⅦa水平并进行分析，结果显示患者组的FⅦa水平显著高于正常对照组。该研究发现外源性凝血途径在CU的发病中发挥着重要的作用，并且在研究中进一步证明了凝血过程中产生的FⅦa可能是通过作用于人皮肤肥大细胞表面蛋白酶活化受体（Protease-activited receptor-2，PAR-2），引起Ca2+内流，继而诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺，最终加重CU患者的病情。

1.1.1 组织因子与慢性荨麻疹

组织因子（Tissue factor，TF）即凝血因子Ⅲ。正常情况下，TF位于血管壁外膜细胞，包绕血管的成纤维细胞，肝、脾、肾等器官的纤维囊，及皮肤外层的表皮细胞、肾小球上皮细胞、脑皮质、心肌细胞、肺泡巨噬细胞、胃肠道壁、部分生殖泌尿道和子宫内膜基质细胞中，而在血管中膜或内膜层却很稀少，所以并不存在于血液当中。当组织发生损伤，TF得以释放入血，并可以通过一些检测手段检测。TF入血后会激活外源性凝血途径，产生级联反应，最终凝血止血。有些研究[1]发现TF的作用不仅是外源性凝血通路的起始因子，还可以引发荨麻疹。该研究指出嗜酸性粒细胞表达的组织因子能诱导凝血，使凝血酶激活，可增加血管通透性，直接作用于内皮细胞，间接诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺，最终导致CU的发病。

Cugno等[10]在前人已经发现TF在CU的发病中起重要作用的基础上，进一步探讨酸性粒细胞是否是TF的主要细胞来源。他们分别对分好的重症CU组、正常组、非嗜酸细胞浸润性皮肤病组三个组进一步进行以抗TF单克隆抗体免疫组织化学方法为手段的检测并观察TF的表达情况，然后进行评估。检测结果显示，所有CU患者的血液标本中，TF都增加显著；与此同时，并没有检测到正常组和非嗜酸细胞浸润性皮肤病的血液中TF的存在。

1.1.2 FVIIa水平与CU严重程度

王朵勤[11]等学者进一步研究发现随着血浆中FⅦa因子含量逐渐增高，CU患者病情评分也逐渐增高。在该研究中，CU患者血浆中凝血酶原片段F1+2、FⅦa因子均明显高于正常对照组。但10例CU患APTT及PT均处于正常参考值范围内。

王芳[12]等也分别检测了正常人和CU患者的PT和APTT，并着重对两组的FVIIa含量进行了比较。发现与正常人相比，CU患者的PT和APTT并无差异，但血浆FⅦa水平显著增高，并且CU患者血浆FⅦa的水平与CU症状等级呈正相关。上述研究结果证明了CU患者外源性凝血途径的异常激活；而CU患者血浆FⅦa的水平与疾病症状等级存在正相关系。在有的研究中[13]也发现凝血级联反应的外源性途径在CU中被激活，并与疾病的严重程度有关。这与前研究的结果相互印证。

国外某些研究关于FⅦa水平和症状严重程度的相关性的意见与前研究结论不一致。Farres[13]等学者以30例活动期CU患者和30例正常对照者为研究对象（排除急性荨麻疹、物理性荨麻疹或除自发性荨麻疹外的任何形式的荨麻疹）。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定所有受检者和正常人血浆FVIIa水平和D-二聚体。此外，还进一步对病情完全缓解后的CU患者进行了检测。研究结果表明，活动期患者的血浆FVIIa水平显著高于健康对照组。但是因病情严重程度不同，各个活动期患者之间的FVIIa因子水平升高差异不明显。病情完全缓解后，患者血液中FVIIa水平显著下降。未来的对照研究可能会研究抗凝治疗在难治性CU中的作用。

1.2 内源性凝血途径与慢性荨麻疹

内源性凝血途径指心血管内膜受损，或血液流出体外通过与异常表面接触而激活因子Ⅻ（Hageman factor），经过一系列连锁反应，导致凝血酶原的激活及纤维蛋白的形成。内源性凝血途径特有的凝血因子有Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ以及PK、HMWK等。

现有关内源性凝血途径的激活在CU发病中的作用的研究较少，尚不能明确的了解其作用。也有极少专家[9]在研究CU的其他机制时实验、研究并探过。

Takeda T等国外学者[15]在进行探讨内源性凝血途径与CU 的关联时，进行的经典凝血试验显示：CU患者纤维蛋白原、纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物（Fibrin fibrinogen degradation products，FDP）水平及可溶性纤维蛋白单体复合物（Soluble fibrinmonomer complex，SFMC）阳性率明显升高，而凝血酶原片段1+2升高无统计学意义。另一方面，凝血试验的各项参数，即APTT凝块波形分析，明显呈现高凝状态，并提示与CU的病情严重程度显著相关。但纤维蛋白原等检测物在凝血途径中属于共同步骤，并不能直接作为支持内源性凝血途径的激活是CU发病的机制的决定性依据。

2 治疗

外源性凝血途径的激活参与CU的发生，这为更好地理解该病的发病机制和研发更有效的治疗药物开辟了新的前景。目前临床常用于治疗CU的药物有抗组胺类药物、糖皮质激素、免疫调节剂等西药[16]，以及四物汤、秦艽牛蒡汤、玉屏风散等方剂酌情加减的中药治疗方法。抗组胺类药物，如苯磺贝他斯汀具有抗组胺、稳定炎性细胞活性、拮抗其他炎性介质活性等作用[17]，能有效地降低患者的复发率，改善患者临床症状及炎症因子水平，有利于患者预后及恢复[18]。糖皮质激素是临床应用最为广泛的免疫抑制剂及抗炎药，其作用包括稳定溶酶体膜及肥大细胞膜，同时促进血管收缩，减少炎性分泌物渗出，故在难治性荨麻疹治疗中疗效显著。但糖皮质激素不宜长期大量使用，可能会造成免疫过度受抑制而引发其他的疾病，故于慢性病中已少用[19]。对于存在自身免疫异常且病情反复的患者，需辅用免疫调节剂进行治疗，如卡介菌多糖核酸[20]。卡介菌多糖核酸是从卡介菌中提取的一种具有免疫调节功能的物质，在临床上常与其他CU的治疗方法联用以增强疗效[21-22]。某些研究人员联合抗凝药华法林及肝素与上述药物以增强药效也取得了良好的治疗效果。祖国医学中也常见对CU治疗效果良好的方剂，尤擅长治疗西药抵抗的CU。四物汤对于血虚风燥型荨麻疹效果良好[23]；加减秦艽牛蒡汤能明显改善湿热蕴肤型慢性荨麻疹的临床症状[24]；桂枝汤合玉屏风散临床治疗效果显著。

3 结语

近年来在对CU发病机制的认识取得了一定的进步。国内外众多研究表明CU患者在急性发作时伴有凝血因子的改变，尤其与外源性凝血途径的激活相关性高。一些研究中表明，疾病的严重程度与外源性凝血因子（FⅦa）的水平成正相关性，而且在病情得到缓解后又随之下降。这些研究都为进一步研究和治疗CU提供了科学依据和新的思路。