神经精神异常相关基因PTCHD1研究进展#

舒敏思 汤太清 付天明 高春元

（1.成都市龙泉驿区妇幼保健院妇产科，四川 成都 610100；2.成都市龙泉驿区妇幼保健院护理部，四川 成都 610100；3.成都市龙泉驿区产前筛查中心，四川 成都 610100）

神经精神异常是以认知、情感、意志、行为习惯等异常为主要特征的神经精神性疾病，也是重要的出生缺陷类型[1]。该病病因具有一定的异质性，包括遗传和环境等诸多因素，由于在新生儿中具有较高的发病率，而许多病因未明，同时缺乏有效的治疗方法，所以成为致病、致残的重要原因，其病理机制也受到学界的广泛持续关注。近年来越来越多的研究表明，Patched结构域蛋白1（Patched domain-containing protein 1，PTCHD1）编码基因与神经精神发育异常存在千丝万缕的联系[2,3]，这为进一步探求神经精神发育异常相关机理带来了曙光和希望。

1 基因定位

PTCHD1基因编号为NM_173495.2，细胞遗传学定位在Xp22.11区域。

2 基因及其产物结构

PTCHD1基因长度为70357个碱基（bases），mRNA长度为12883个碱基对（bp），编码888个氨基酸，分子量101341道尔顿（Da）。PTCHD1蛋白质四级结构尚在研究之中。

3 基因功能

PTCHD1是蛋白质编码基因，它的一个非常重要的同源基因是PTCHD4（P53调节的修补蛋白基因），该基因有两个转录本，属于patched家族成员，包含一个固醇敏感多肽区，UniProtKB/Swiss-Prot蛋白质数据库显示其作为形态发生的刺猬信号通路（Hedgehog，Hh）的受体，是一种可抑制Hh受体活性的膜内在蛋白[2]。该基因编码具有修补结构域的膜蛋白，为细胞粘附分子，其编码的蛋白质与PTCH1跨膜蛋白具有结构相似性，与GALNT13、DLGAP2、NRXN1、SHANK2、NLGN3、KLHL15、NWD2、ZRSR2、RIPK4等基因交互作用，调节蛋白质的合成[4]。PTCHD1基因的表达具有很强的组织特异性，广泛表达于大脑的灰质和白质区域，其次是小脑蚓部和垂体，是丘脑网状核（Thalamic reticular nucleus，TRN）发育和功能所必需的基因，而丘脑网状核正是丘脑皮层信息传播、睡眠节律产生、感觉运动处理和注意力控制的关键部分[5]。

4 基因突变与疾病的关系

4.1 基因突变

截止2019年6月，PTCHD1基因已经发现存在至少49种突变，包括错义突变、无义突变、剪切位点突变、片段缺失、片段插入、复杂的重排。

在2010年，Noor等研究发现位于Xp22.11位点的PTCHD1基因的拷贝数改变可引起X连锁智力障碍（X-linked intellectual disability，XLID）和自闭症的产生，进一步发现其发病率占总的自闭症和智力障碍患者的1%[6]。目前单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）数据库登记有13956个SNP位点，ClinVar数据库显示部分SNP位点缺失突变及位点重复是X连锁4基因相关性自闭症风险因素，rs1060499615、rs1135401941位点的单核苷酸变异目前意义不明，rs779013797位点的单核苷酸变异可能为良性。通过外显子靶向染色体微阵列分析（Chromosomal microarray analysis，CMA）检测基因、外显子拷贝数变异（Copy number variations，CNVs）以及通过全基因组测序发现新疾病基因PTCHD1的致病性微失衡中重复性CNVs对疾病的发生作出了贡献，其对基因功能的影响远远超过缺失，也就是说X染色体基因表达剂量增加所造成的危害远大于基因不表达或表达剂量减少。动物实验显示PTCHD1缺陷诱导小鼠的兴奋性突触和认知功能障碍[7]。

人类研究也显示与PTCHD1相关的疾病包括与AUTSX4基因（遗传位点Xp22.11）相关联的自闭症和儿童发育障碍。是X连锁的精神发育迟滞（X-linked immunodeficiency diseases，XLID）的4个候选基因PTCHD1、WDR13、FAAH2 和GSPT2之一。最近的研究结果揭示了在自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）和智力残疾（Intellectual disability，ID）中存在X连锁基因PTCHD1的罕见拷贝数变异和错义突变[8]。PTCHD1基因与癫痫等发生也存在关联[9]，并可导致先天性神经性巨结肠发生（OMIM：142623）[10]。

4.2 基因突变所致疾病

4.2.1 X连锁4基因相关性自闭症

X连锁4基因相关性自闭症（Autism X-linked 4）（OMIM：300830）是一种复杂的多因素、普遍存在的发育异常，其特征是相互作用的社会互动和沟通受损，活动和思维受到限制和表现出刻板的模式，抽动，张力改变，注意力减退合并多动症，具有攻击行为，同时表现出发育的异常，通常在3岁时出现明显症状。PTCHD1是新近发现与之相关的一个非常重要的基因[5,11]，ClinVar数据库显示其蛋白编码序列rs878854360、rs878854361的缺失，rs879255587位点重复，rs1060499615、rs1135401941、rs1555912102及NM_173495.3 (PTCHD1): c.95C>T (p.Pro32Leu)位点的碱基改变均与X连锁4基因相关性自闭症相关。

4.2.2 孤独症

孤独症（Autism）又称自闭症或孤独性障碍（Autistic disorder）（OMIM：209850），是以社会功能障碍为主的临床表现。孤独症的患病率报道不一，一般认为约为儿童人口的2～5/万人，男女比例约为3～4：1，男孩比女孩多3-4倍[12]。它的特点是有限或缺乏口头交流，缺乏相互的社交互动或回应，受限制的兴趣和行为习惯。与之相关的非常重要的基因包括SCN2A，目前研究显示PTCHD1基因与孤独症可能存在关联[13,14]。

4.2.3 自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder,ASD）不是一个单纯的疾病，它包括了普通的自闭症和广泛性神经系统发展障碍，它具有高度临床和病因异质性且严重影响儿童健康[15]。自闭症谱系障碍病征包括语言表达障碍、异常的交往能力、狭隘的兴趣以及固执刻板的行为模式。局限重复行为（Restricted and repetitive behaviors，RRBs）是ASD的核心症状之一，主要表现为对常规习惯有过度的坚持，对事物或有兴趣的事物表现出超乎常人的执着与沉迷，存在固执或重复的语言、动作及对物品的使用等。起病于婴幼儿期，一般3岁前发病，男性发病率为女性的4-5倍[16]。2013年新出版的美国精神病学诊断手册第五版（Diagnostic and statistical manual-V，DSM-V）对ASD进行了定义的修订，删除了原来的5种分类，将其统一归类为自闭症谱系障碍，同时将ASD的3个主要的临床症状减少到了2个，只包括社交障碍以及刻板的行为，排除了语言发育障碍。ASD的患病率近年呈急剧上升趋势，保守统计我国目前此类患儿数量至少在300万以上。研究显示SHANK2等基因与此疾病相关[16,17]。

4.2.4 广泛性发育障碍

广泛性发育障碍（Pervasive developmental disorder，PDD）是一组起病于婴幼儿期的全面性神经精神发育异常。主要表现为人际交往、交流沟通障碍以及兴趣和行为方面的异常。不同个体之间症状严重程度差异较大。精神症状常在5岁以内明显，以后可有缓慢的改善，多数患儿伴有精神发育迟滞。美国精神病学诊断手册第四版（DSM-Ⅳ)将广泛发育障碍归纳为5种：孤独症障碍（autism）、Rett障碍（雷特综合征）、童年瓦解性障碍（又称衰退性精神障碍，Disintegration disorder）、Asperger障碍（阿斯伯格综合征）和未特定的广泛性发育障碍（NO specific pervasive developmental disorder，PDD-NOS）[2]。与PDD相关的非常重要的基因包括PPP2R1A、PTCHD1[12-18]。

4.2.5 X连锁非特异性智力障碍

X连锁非特异性智力障碍(X-linked nonspecific intellectual disability)也被称为X连锁非综合征型智力障碍（X-linked non-syndromic intellectual disability）。Orphanet人类罕见病数据库定义其为一种X连锁隐性遗传的神经源性罕见病，其与染色体xp21缺失综合征（Chromosome xp21 deletion syndrome），精神发育迟滞、X连锁、综合征13（Mental retardation, x-linked, syndromic 13，MRXS13），先天性肾上腺发育不全，帕廷顿X连锁精神发育迟滞综合征（Partington x-linked mental retardation syndrome），甘油激酶缺乏症，X连锁综合征型智力障碍等均有关[18]。与之相关的非常重要的基因包括RLIM、PTCHD1等[19]。

4.2.6 无泪症、失弛缓症和精神发育迟滞综合症

无泪症、失弛缓症和精神发育迟滞综合症(Alacrima, achalasia, and mental retardation syndrome，AAMR)（OMIM：615510）最开始被认为是常染色体隐性遗传病，从出生时或婴儿期发病。AAMR更常见的特征包括张力减退、步态异常、瞳孔大小不等、嗜睡和视觉或听觉缺陷等神经系统异常。AAMR表型和Allgrove综合征相似（OMIM：231550），但AAMR患者没有肾上腺皮质功能不全。AAMR与综合症智力残疾（Syndromic intellectual disability），常染色体显性遗传性非综合征智力残疾（Autosomal dominant non-syndromic intellectual disability）等相关，目前研究揭示GMPPA、PTCHD1等基因与AAMR发病相关[20]。

4.2.7 精神分裂症

精神分裂症（Schizophrenia，SCZD）（OMIM：181500）是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知障碍、思维障碍及扭曲、情感障碍、意志和行为障碍、认知功能障碍[21]。

病员常听到不存在的声音，存在被害妄想，说话缺乏逻辑。精神分裂症时常在30岁左右开始发病，男性发病时间往往更早，45岁以后人们通常不会患精神分裂症，既往研究认为是常染色体显性遗传病，与之相关的非常重要的基因包括RTN4R，目前研究显示PTCHD1基因与此疾病发生有关。

5 展望

出生缺陷是我国围产儿和婴幼儿的主要病残及死亡原因，也是全世界的重要研究课题。我国于2019年7月9日成立了健康中国行动推进委员会，特制定了《健康中国行动(2019—2030年)》行动计划，目前的诸多举措也体现出国家及各级政府对出生缺陷防控工作的极度重视和关切。纵观国内外出生缺陷研究现状，神经精神发育异常是此领域的重要临床表型。与之有关的各种致病基因或易感基因不断被发现，但相互关系、作用机理缺乏更多优质数据。PTCHD1基因的深入研究使得更多曾经未能查明原因的先天性神经精神发育异常找到了可能的答案，也为进一步探求其治疗方法增加了可能。有必要进一步深入分子生物学、蛋白质组学、遗传学、信号转导等领域的研究，完善PTCHD1基因的功能机制，为疾病干预提供有效靶点。成都市龙泉驿区妇幼保健院优生学科在全国出生缺陷监测中心及四川省产前诊断中心的指导下，联合区域内多家产科及社区卫生服务机构，完善了系统而全面的出生缺陷防控及相关机理研究[22-28]。在神经精神发育异常相关出生缺陷防控方面，我们需要进一步大胆探索创新，为相关领域的发展做出贡献。