运动对阿尔茨海默病患者的影响及其作用机制的研究进展

沙李菊，王彤，王蔚，吴婷

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年时期痴呆的首要原因[1]，其主要特征是进行性认知功能障碍[2]并伴随行为损伤[3]。研究表明，AD患病率与年龄密切相关[4]。近年来，随着医学发展，我国老年人的预期寿命延长，AD逐渐成为我国健康领域的严峻难题，高龄人群将成为未来AD的主要患病人群[5]。目前临床上药物治疗AD的效果有限，主要以改善症状为目的，且药物治疗并不是对所有患者有效，部分患者可能会出现药物不良反应[6]。因此，越来越多学者关注AD的非药物干预，其中运动对AD的干预作用引起研究者广泛兴趣。既往研究表明，运动对老年人心肺健康有益外，还在预防和治疗AD方面显示出了希望[7]。本文就运动对AD患者的干预作用及可能机制进行综述。

1 不同形式运动对AD患者的影响

1.1 步行 步行是人类的基本活动方式之一，是能终身坚持的最安全、最方便的运动形式，不受时间、空间限制。FRIEDMAN等[8]使中重度AD患者进行步行，持续10周，3次/周，30 min/次，结果显示，与对照组相比，步行可改善中重度AD患者的沟通能力。VENTURELLI等[9]让疗养院AD晚期患者步行运动24周，每周至少进行4次，30 min/次，结果显示，与对照组相比，步行能改善AD晚期患者6 min步行测试评分和日常生活能力，延缓简易精神状态量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）评分的下降。ARCOVERDE等[10]让8例AD患者接受4周的跑步机适应期，递增强度和持续时间直至达到40%最大摄氧量（初始速度2 km/h，初始持续时间20 min）；适应期结束后，让患者进行跑步机步行，2次/周，30 min/次，为期3个月，发现AD患者在跑步机上行走后认知功能得到改善，并建议将在跑步机上行走作为AD患者的增强疗法。此外，AD患者常有睡眠障碍[11]，研究发现社区AD患者在每天连续30 min步行后可提高睡眠效率，改善睡眠[12]。

1.2 踩车运动 踩车运动是非负重的有氧训练，跌倒风险小。YANG等[13]将轻度AD患者随机分为踩车运动组和对照组，踩车运动强度为中等强度，3次/周，40 min/次，持续3个月，研究显示，中等强度的踩车运动可以改善轻度AD患者的认知功能。燕兰云等[14]将AD患者随机分为两组，其中一组运动2 h/周，一组运动1 h/周，进行6个月强度为最大心率70%的骑功率自行车运动后，结果显示，与每周1 h运动相比，每周2 h的运动更能改善AD患者的认知功能、生活能力、神经精神症状。王英等[15]通过让AD患者以不同运动强度踩车训练，2 h/周，结果显示，8周运动强度达最大心率70%的踩车训练改善AD患者精神神经症状和认知功能的作用优于强度达最大心率50%的踩车训练，但12周以不同运动强度踩车训练的AD患者在获益方面无明显差异。

1.3 有氧舞蹈 有氧舞蹈自20世纪70年代初期开始推广以来，越来越受欢迎。有氧舞蹈整合了手臂摆动、位置移动、脚步变换、踢腿等动作，配合轻快紧凑的音乐节奏，通过技巧性地编排使全身大肌群参与。有氧舞蹈吸引人的原因在于跳起来很有趣，趣味常是人们坚持该项运动的原因。南京医科大学第一附属医院康复医学中心编排了一套有氧运动操，整套有氧舞蹈时长40 min，分为5 min准备阶段、30 min有氧阶段和5 min放松阶段，运动强度为最大心率70%。让AD患者进行3次/周，40 min/次，持续3个月的有氧舞蹈，结果显示，中等强度有氧舞蹈可以改善AD患者的认知功能和精神行为症状[16]。此后该课题组发现，中等强度有氧舞蹈对女性AD患者认知改善较明显[17]。

1.4 其他形式运动 其他形式运动包括太极拳、水上运动和乒乓球运动等。太极拳是中国传统武术，其由缓慢的动作组成。HUANG等[18]通过观察AD患者进行10个月的太极拳运动，3次/周，20 min/次，发现太极拳可能有助于改善轻度AD患者的认知功能和心理健康。水上运动是一项令人愉悦的运动，NEVILLE等[19]观察中重度痴呆患者进行为期12周的水上运动，发现针对痴呆患者的水上运动干预措施可减少患者的行为和心理症状，并改善了患者心理健康。乒乓球运动具有一定趣味性，胡启凯等[20]发现乒乓球运动联合叶酸、维生素B12能有效改善AD患者认知功能和日常生活能力。

1.5 多种形式运动结合 不少学者探索多种形式运动结合对AD患者的干预作用。ROLLAND等[21]进行了一项为期12个月的多中心随机对照单盲研究，将疗养院AD患者分为运动组和常规护理组，让运动组患者进行多种形式运动结合训练，包括有氧训练、力量训练、柔韧性练习和平衡训练，2次/周，1 h/次，研究发现运动组患者日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）评分的下降幅度约为常规护理组患者的1/3，说明运动可明显减缓AD患者日常生活能力的进行性恶化。HOFFMANN等[22]研究了中等强度至高强度有氧运动计划对社区居住的轻度AD患者的影响，该有氧运动计划在功率自行车、交叉训练器和跑步机上进行，3次/周，1 h/次，持续16周，发现运动可减轻轻度AD患者的神经精神症状。

2 运动对AD的作用机制

2.1 运动减少脑内β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的过度沉积 根据Aβ级联假说，AD是Aβ聚集触发致病的级联反应[23]。Aβ衍生自较大分子淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein，APP），APP有两条水解途经：（1）非淀粉样蛋白途经，APP被α分泌酶水解成可溶性α-APP和C83肽，过程中不产生Aβ；（2）淀粉样蛋白途经，APP被β分泌酶（β-site APP cleaving enzyme，BACE-1）水解为可溶性β-APP和C99肽，C99肽在跨膜结构域中被γ分泌酶进一步处理产生Aβ[24]。

Sirtuin蛋白家族是组蛋白去乙酰化酶，Sirtuin-1（SIRT-1）是Sirtuin家族的成员之一。研究指出，SIRT-1的降低与AD患者大脑皮质中Aβ的聚集密切相关[25]。整合素样金属蛋白酶10（a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM-10）是α分泌酶[26]，SIRT-1激活的视黄酸受体β（retinoic acid receptor-β，RAR-β）表达增加介导ADAM-10表达增加[27]，而SIRT-1可通过下调Rho相关激酶1（Rho-associated kinase 1，ROCK-1）来激活ADAM-10，从而增加非淀粉样蛋白途径[28]。SIRT-1通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1α，PGC-1α）活性，降低BACE-1活性，从而抑制Aβ产生[29]。研究发现，AD转基因小鼠模型进行跑台运动后，增加了SIRT-1水平，随后通过下调ROCK-1和上调RAR-β导致ADAM-10，表达升高，最终促进了非淀粉样蛋白途径；SIRT-1表达升高也提高了PGC-1α的水平，降低了BACE-1和C99肽的水平，从而抑制了淀粉样蛋白的生成途径[30]。

热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一类分子伴侣，负责协助蛋白质折叠，维持蛋白质正常，HSP 70是HSP中的一员[31]。研究表明，运动可以增加HSP 70表达，从而防止包括Aβ在内的蛋白质错误折叠和聚集[32]。

Aβ从血-脑脊液屏障（blood-brain barrier，BBB）转运入血液需借助低密度脂蛋白受体相关蛋白1（the low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1）[33]，而运动训练诱导LRP1增加，进而使Aβ从BBB外排增加，降低了大脑Aβ 水平[34]。

2.2 运动对海马神经发生的影响 研究表明，海马神经发生是维持认知储备稳定的关键因素，与突触发生和学习能力（空间记忆）的改善有关[35]。研究发现在AD患者海马中可检测到神经前体细胞和神经母细胞，但早在认知衰退的早期阶段神经母细胞数量明显下降，表明在AD早期就会出现海马神经发生减少，进而促进或加剧AD的认知缺陷[36]。CHOI等[37]发现，运动可以诱导AD小鼠模型海马神经发生，从而改善AD模型小鼠的认知功能。

2.3 运动对生长因子的影响 运动会增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平。

BDNF作为具有神经营养作用的生长因子，在具有高度可塑性的大脑区域高表达。对AD患者进行尸检发现，海马中BDNF mRNA表达降低，而BDNF表达不足可能是导致基底前脑胆碱能神经功能障碍的原因之一[38]。BDNF介导突触可塑性[39]与其高亲和力受体酪氨酸蛋白激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）结合会促进细胞增殖、分化和存活。NIGAM等[40]研究发现，运动增强BDNF信号传导，增强α分泌酶活性，从而降低Aβ水平。刘忆等[41]通过对早期AD患者进行为期1年的运动干预，结果显示，与对照组相比，运动可以升高早期AD患者血清中BDNF水平，延缓患者认知功能下降。

VEGF是血管生成必需的生长因子，可影响神经发生，抑制VEGF信号转导，会损伤患者记忆功能[42-43]。CLARK等[44]研究结果表明，成年小鼠经过50 d运动后会刺激血管生成，增加海马齿状回血管密度，进而增加海马神经发生，改善小鼠认识功能。

IGF-1在神经发生和神经发育中起重要作用，而在AD患者中IGF-1水平发生改变。研究发现，通过外周给IGF-1可诱导海马神经发生[45]。TREJO等[46]发现运动会刺激IGF-1进入特定的大脑区域，包括海马，进而引起海马新生神经元数量增加。

2.4 运动对神经递质的影响 AD患者脑内谷氨酸、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、5-羟色胺（5-hydroxytrytamine，5-HT）水平降低[47]。

谷氨酸是中枢神经系统中最重要的一种兴奋性神经递质，谷氨酸能系统是长时程增强作用的基础，而长时程增强作用是一个涉及学习和记忆的过程[48]。研究表明，通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）进行的谷氨酸能神经传递对于神经元的突触可塑性和存活至关重要，NMDAR的激活启动突触可塑性，刺激细胞存活[49]。研究证明，运动可以增加NMDAR的亚型NMDAR-2B（NR2B）表达[50]，这对AD相关的NMDAR表达降低可能是有益的。谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）催化谷氨酸脱羧合成GABA，GABA是大脑内一种主要的抑制性神经递质。AD患者的尸检表明，AD患者GAD活性降低，大脑皮质区域的GABA表达降低，导致GABA能系统紊乱[51]。HILL等[52]通过大鼠跑轮运动4周后GABA能系统的变化发现，与对照组相比，持续跑轮运动4周的健康大鼠GAD增加，GABA合成增强。

5-HT又名血清素，除了在抑郁症中的作用外，还与认知功能有关[53]。多项研究表明，运动可增加5-HT水平[54]，进而改善认知功能[55]。

3 AD患者运动的安全性

运动是低风险的干预措施，已被证明对AD患者是安全的[56]。但任何形式的运动或训练均会存在一定风险，最常见的不良反应为肌肉酸痛（通常为轻度，仅持续几天）；少见的不良反应包括头晕、昏厥、疲劳或跌倒。尽管很罕见，但运动有时也会导致严重的不良反应，如呼吸急促、胸痛或心律不齐。而防范这些风险的方法包括运动前仔细健康检查，了解病史并做全面的运动风险评估，在运动中进行适当的监督以及指导患者在运动中感到不适应时立即停止运动。

4 小结与展望

目前AD治疗需要安全有效且可在全球范围内使用的非药物干预措施，运动干预具有很大的经济及社会效益，可减轻医疗负担，或将成为AD治疗策略中不可或缺的一部分，且运动能够改善AD患者的认知功能、日常生活能力、生活质量和精神行为症状，延缓与AD相关的认知衰退。

运动为AD干预带来新思路的同时，也存在着一些争议和亟待解决的临床问题，包括AD患者开始运动干预的时机。除此之外，不同的运动训练方式、训练强度、训练频率、训练时间对AD患者影响的程度可能不同。另外，少数研究结果显示，AD患者经过运动干预后，认知功能、日常生活能力和生活质量无明显改善，抑郁等精神行为症状无改善[57]，因此尚不能对运动干预AD的作用简单做出结论。目前研究运动干预AD作用的样本量普遍较小，研究中运动干预的方式、强度、频率、时间不统一，故运动对AD患者干预效果及机制的研究仍任重而道远，相关高质量研究相对缺乏，将来需要扩大规模进行严格研究设计的多中心临床试验，以探索AD患者的合理运动处方。随着医学对AD的发病机制和神经调控的研究越来越深入，希望能早日找到治愈AD的新方法或制定延缓疾病发作或进展的策略。

作者贡献：吴婷进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；沙李菊进行资料收集、整理，撰写论文；王蔚进行论文的修订；王彤负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。