急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗后非罪犯血管病变进展危险因素及防治策略的研究进展

姚冰琪，黄淑田，葛婕丽，台鸣娟，台润东

研究表明，非罪犯血管病变（NCCLs）进展由多种危险因素共同作用导致，是支架内狭窄、支架内血栓形成之外的冠心病患者预后的重要影响因素，而糖尿病、冠状动脉旁路移植术史和/或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、射血分数降低、心力衰竭、多支血管病变（MVD）及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是复发性急性冠脉综合征（ACS）患者再住院的独立预测因素[1]。尽管NCCLs进展的危险因素多是不可变的且缺乏大规模、多中心临床试验证实，但探讨其危险因素有助于识别再住院高危患者，而PCI可有效改善NCCLs进展及ACS患者预后已经被大量临床试验证实[2-3]。目前，关于ACS患者PCI后NCCLs进展完全血运重建的时机尚未定论，本文对ACS患者PCI后NCCLs进展的危险因素及防治策略进行了综述，以期为更好地改善ACS患者预后提供参考，现报道如下。

1 NCCLs进展对ACS患者预后的影响

随着PCI技术进步，近年来ACS患者支架内再狭窄及支架内血栓形成发生率已明显降低，而NCCLs进展已成为影响ACS患者预后的突出问题。PARK等[4]通过对507例行PCI的ACS患者进行研究发现，PCI后1、2、3年因NCCLs进展而接受二次PCI者所占比例分别为7.7%、14%、16%；与上述研究结果相似，KANEKO等[5]研究结果显示，PCI后1、2、5年分别累积有9.5%、14.4%、17.6%的日本冠心病患者因NCCLs进展而再次行PCI，且PCI后5年内再次行PCI的ACS患者所占比例并未随时间延长而有所降低。陈斌等[3]进行的一项回顾性研究结果显示，与仅针对罪犯血管的PCI相比，包括针对NCCLs在内的完全血运重建可更有效地降低ACS患者全因死亡率〔HR=0.44，95%CI（0.22，0.90）〕和非致死性心肌梗死发生率〔HR=0.55，95%CI（0.30，0.99）〕。

2 NCCLs进展的危险因素

2.1 血脂异常 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在冠状动脉粥样硬化发生、发展过程中具有重要作用。PARK等[4]研究发现，初次PCI时高胆固醇血症、LDL-C和三酰甘油（TG）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL -C）水平降低与ACS患者NCCLs进展及接受二次 PCI有关[4]；FUKUDA等[6]研究发现，PCI成功的ACS患者中LDL-C与HDL-C比值较低（L/H<1.5）者计划外血运重建率与LDL-C与HDL-C比值较高（L/H≥1.5）者相比明显降低（4%与11%，P= 0.04），但即使LDL-C水平达标，部分PCI成功的ACS患者仍存在NCCLs进展风险。

非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）是由多种AS胆固醇组成的混合物，主要包括LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇、中间密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）〔Lp（a）〕、乳糜微粒及乳糜微粒残余物，即non-HDL-C=TC－HDL-C。一项纳入1 180例LDL-C水平达标（<1.8 mmol/L）的ACS患者的回顾性研究结果显示，non-HDL-C升高者NCCLs进展率为31.2%，明显高于non-HDL-C未升高者的10.6%（P<0.05），提示non-HDL-C是LDL-C水平达标的ACS患者NCCLs进展的独立危险因素[7]。

Lp（a）在人体内长期保持稳定，受饮食或运动的影响较小，其水平主要由基因决定，在冠状动脉粥样硬化形成及NCCLs进展中均具有重要作用。IKENAGA等[8]通过对410例急性心肌梗死（AMI）患者进行研究发现，Lp（a）升高（>40 mg/dl）者（n=95）罪犯血管病变再次血运重建率与Lp（a）正常（≤40 mg/dl）者（n=315）相比并无明显差异，但5年内心源性死亡、心肌梗死发生率及NCCLs PCI率明显升高（31.6% 与15.2%，P<0.001），证实Lp（a）是AMI患者主要不良心血管事件（MACE）及NCCLs PCI的独立预测因子。KRAL等[9]进行的一项观察性研究发现，269例有早发冠心病家族史的健康者中约40.9%存在亚临床冠状动脉斑块，存在亚临床冠状动脉斑块者中位Lp（a）水平高于无亚临床冠状动脉斑块者，且Lp（a）水平与总冠状动脉斑块（TCP）体积有关，Lp（a）水平升高者斑块分布更加广泛，MACE发生风险可能更高。

他汀类药物是目前临床最常使用的降脂药物，但其对Lp（a）水平的作用报道不一。有研究表明，约62%的采用他汀类药物治疗的患者在随访期间出现斑块中坏死核心进展，且高水平Lp（a）与其NCCLs斑块中坏死核心进展有关，提示Lp（a）水平可能是采用他汀类药物治疗的患者存在残余风险的主要危险因素[8]。

2.2 炎症因素 大量临床研究证实，冠心病患者PCI后会出现炎性反应[10]，而超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸、红细胞分布宽度、血小板高反应性等可通过介导炎性反应而促进 NCCLs进展[11-13]。WANG等[14]在 492例 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者297处NCCLs中发现45例患者53处（17.85%）NCCLs进展为罪犯血管病变并行PCI，且其肾上腺素、去甲肾上腺素、C反应蛋白、肌钙蛋白峰值明显升高，证实炎症在STEMI患者NCCLs进展中具有重要作用。XU等[15]研究发现，支架植入术后NCCLs快速进展的稳定型心绞痛患者hs-CRP水平明显高于未进展者，且hs-CRP水平>1.32 mg/L的稳定型心绞痛患者支架植入术后AS快速进展风险增加了3.5倍。

国外一项大型回顾性临床试验根据入院时hs-CRP水平将4 410例AMI患者分为Ⅰ组（hs-CRP水平<1.0 mg/L，n=1 333）、Ⅱ组（hs-CRP水平为1.0～3.0 mg/L，n=1 327）、Ⅲ组（hs-CRP水平为3.1～10.0 mg/L，n=886）、Ⅳ组（hs-CRP水平>10.0 mg/L，n=864），结果发现四组患者36个月内MACE发生率 分 别 为 8.8%、8.6%、10.7%、15.4%， 提 示 AMI患 者 36个月内MACE发生风险随着入院时hs-CRP水平升高而升高（P<0.001）；进一步分析发现：四组患者6个月内MACE发生率分别为1.6%、2.3%、4.3%、6.1%，证实AMI患者6个月内MACE发生风险随着入院时hs-CRP水平升高而升高（P<0.001），但四组患者6～12个月内MACE发生率〔2.4%、2.1%、2.8%、4.0%（P=0.111）〕、13～36个 月 内 MACE发生率〔4.7%、4.1%、4.0%、6.2%（P=0.218）〕均无明显差异，提示入院时hs-CRP水平可有效预测AMI患者6个月内MACE，但其预测价值随着患者发病时间延长及炎症作用减弱而逐渐减弱[16]。此外，该临床试验还发现，任何时间段高强度他汀类药物治疗均可使AMI患者36个月内MACE发生率降低49%，而在接受高强度他汀类药物治疗的AMI患者中，入院时hs-CRP不再与任何时间段MACE相关[15]，这可能也从侧面说明高强度他汀类药物改善AMI患者预后不仅在于其调脂作用，还与其抗炎作用有关。

2.3 糖代谢异常 糖尿病是冠心病的等危症，血糖控制不佳可导致NCCLs进展。BARMPERIS等[17]通过光学相干断层成像（OCT）发现，与不伴糖尿病的ACS患者相比，伴有糖尿病的ACS患者冠状动脉斑块中钙化斑块数量较多、钙化长度较长、钙化弧及钙化面积较大，且即使ACS患者糖耐量异常，高胰岛素血症也可导致ACS患者NCCLs进展。MITSUHASHI等[18]通过血管内超声（IVUS）证实，与不伴高胰岛素血症的ACS并糖耐量异常患者相比，伴有高胰岛素血症的ACS并糖耐量异常患者中等严重程度病变血管中斑块体积较大、斑块中脂质含量及斑块易损性较高，因此对ACS患者高胰岛素血症进行评估有助于识别NCCLs进展高危患者，从而指导临床制定早期防治策略。KASHIYAMA等[19]研究结果显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者斑块体积较大、斑块负荷较重，而在糖尿病患者中，由最佳药物治疗引起的LDL-C水平变化与NCCLs斑块变化有关，但在非糖尿病患者中并未发现这一相关关系。

与糖化血红蛋白（HbA1c）相比，平均血糖波动幅度（MAGE）即血糖变异性（GV）更能反映血糖控制情况。国外研究表明，约58%的MAGE及hs-CRP水平均较高的ACS患者出现NCCLs快速进展，而仅有约3%的MAGE及hs-CRP水平均较低的ACS患者出现NCCLs快速进展[20]；国内研究表明，与NCCLs缓慢进展的2型糖尿病合并ACS患者相比，NCCLs快速进展的2型糖尿病合并ACS患者MAGE、三支血管病变率较高，提示GV对 NCCLs快速进展的预测价值更高[21]。GOHBARA 等[22]通过 OCT发现，约 28%的首发ACS患者存在薄帽（纤维帽厚度<65 μm）纤维斑块（TCFA），且MAGE较大者TCFA数量较多，提示GV可作为首发ACS患者斑块稳定性的预测因子。BENALIA等[23]研究结果显示，与GV较低的血糖控制不佳的2型糖尿病伴AMI患者相比，GV较高的血糖控制不佳的2型糖尿病伴AMI患者初次SYNTAX评分高40%，残留病变SYNTAX评分高4倍，且GV与血糖控制不佳的2型糖尿病伴AMI患者冠状动脉病变严重程度有关。因此，血糖波动较大的ACS患者冠状动脉病变严重程度较重，斑块易损性及NCCLs进展率较高。

2.4 肾功能异常 一项针对慢性肾脏病（CKD）患者冠状动脉NCCLs斑块特征的临床试验结果显示，与CKD 1～2期患者相比，CKD 3～5期患者NCCLs斑块体积、血管外弹力膜面积（EEM）及脂质体积较大，血管腔面积较小，而在标准化治疗期间，NCCLs斑块消退的程度随肾功能下降而逐渐减小，且CKD 3～5期与NCCLs斑块进展相关性最强，提示CKD分期越晚，冠状动脉NCCLs程度越重，斑块稳定性越差[19]。一项研究通过测定包括LDL-C、Lp（a）、β2-微球蛋白在内的28种危险因素发现，β2-微球蛋白水平>1.92 mg/L的ACS患者3年MACE发生率为28.7%，若C肽进一步降低（<1.32 μg/L）则其3年MACE发生率升高至51.2%；亚组分析结果显示，β2-微球蛋白水平升高的ACS患者3年NCCLs所致MACE发生率为18.5%，若C肽<2.22 μg/L则其NCCLs所致MACE发生率升高至25.5%，说明β2-微球蛋白是ACS患者3年MACE最强的预测因子，而联合C肽可进一步升高β2-微球蛋白的预测价值[24]。KATAOKA等[25]进行的一项前瞻性研究发现，NCCLs快速进展的ACS患者平均尿白蛋白与肌酐比值（UACR）明显高于非NCCLs快速进展的ACS患者，提示UACR可独立预测ACS患者NCCLs快速进展，而肾功能异常可加快NCCLs进展。

2.5 OSAHS和代谢综合征（MS） 一项5年随访研究发现98例ACS合并OSAHS患者随访期间MACE发生率为18.4%，其中66.0%由 NCCLs进展导致[26]。SAITO等[27]研究结果显示，血尿酸水平（SUA）（>6.4 mg/dl）较高的冠状动脉粥样硬化患者斑块内脂质体积较大，斑块不稳定性较高，提示SUA可作为冠状动脉粥样硬化患者斑块稳定性的预测因子。SETHI等[28]通过睡眠监测发现58例ACS合并MS患者OSAHS发生率为34.5%，且伴有OSAHS的ACS合并MS患者中近1/2存在双支血管病变，约40%存在三支血管病变；此外，与不伴OSAHS的ACS合并MS患者相比，伴有OSAHS的ACS合并MS患者血管斑块负荷较重且同一血管更易出现多个病变，提示OSAHS与ACS合并MS患者冠状动脉病变严重程度相关。需要指出的是，随着人们物质生活水平提高及人群平均体质指数（BMI）增加，近年来OSAHS及MS患病率逐渐升高，而对于存在OSAHS、MS的ACS患者，临床医生应高度重视其血管病变严重程度，而ACS患者应积极进行睡眠监测以早期发现OSAHS及NCCLs进展高危患者，及时行完全血运重建以减少MACE的发生。

2.6 年龄、性别 一项大型回顾性研究表明，与老年患者相比，年轻患者（<45岁）冠状动脉直径狭窄进展较快，NCCLs进展率更高，提示年龄是NCCLs进展的独立危险因素，其原因主要与年轻患者较高的LDL-C、较低的HDL-C及吸烟者较多有关[29]。一项随机对照试验（RCT）结果显示，行不完全血运重建与完全血运重建的女性STEMI伴多支血管病变患者1、2、5年累积死亡率（1年累积死亡率：9%与7%，2年累积死亡率：10%与7%，5年累积死亡率：13%与11%）无明显差异，而行不完全血运重建男性STEMI伴多支血管病变患者1、2、5年累积死亡率分别高于行完全血运重建的男性STEMI伴多支血管病变患者〔1年累积死亡率：8%与2%（P=0.017），2年累积死亡率：10%与3%（P=0.009），5年累积死亡率：18%与4%（P<0.001）〕，提示不完全血运重建与完全血运重建对STEMI伴多支血管病变患者1、2、5年累积死亡率的影响存在性别差异[30]。TIAN等[31]研究表明，与女性冠心病患者相比，男性冠心病患者冠状动脉斑块中脂核长度较长、脂质指数（LI）较大，其原因可能与男性患者中吸烟者更多有关；此外，该研究结果还显示，性别、当前吸烟是冠心病患者冠状动脉LI的独立危险因素，且男性STEMI患者更倾向行完全血运重建治疗。

2.7 斑块特征、病变位置及类型 ZHENG等[32]通过IVUS分析ACS患者74个破裂和2 396个未破裂NCCLs斑块发现，破裂斑块面积及斑块负荷均较重，而斑块负荷截断值>59.2%识别高危破裂斑块的灵敏度为71.4%，特异度为92.6%，阳性预测值为29.5%，阴性预测值为98.7%，准确率为91.8%，提示斑块特征与NCCLs进展有关，而斑块负荷是唯一一个ACS患者NCCLs进展及破裂的预测因子。HIGUCHI等[33]研究发现，PCI后左前降支残留病灶（rLAD）与高龄ACS患者出院时较差的日常活动能力及较高的1年病死率有关，但与罪犯血管病变位置无关，其原因可能与左主干及左前降支（LAD）近端斑块负荷较重、斑块更易发生破裂而PCI后rLAD直接影响心肌供血等有关。KANG等[34]研究表明，复杂的冠状动脉病变（B2/C型）是NCCLs进展及行PCI的主要危险因素之一。总之，斑块特征、斑块位置及类型等共同影响着ASC患者NCCLs进展。

3 NCCLs进展的治疗策略

大量RCT证实，完全血运重建可减少ACS患者MACE的发生[35-36]，但由于心肌损伤处于最危险状态时治疗非梗死性狭窄可能会导致健康心肌损伤，因此既往相关指南均不推荐对NCCLs行预防性PCI[37]，但随着近年来PCI技术进步及抗血小板药物发展，ACS患者已不需等到NCCLs进展为罪犯血管时再进行干预。有研究表明，在行不完全血运重建的ACS患者中，与残余病变负荷（rSS）较轻（rSS为1～8）者相比，rSS较重（rSS>8）者NCCLs更多，慢性完全性闭塞、复杂病变更常见，并更易出现心源性死亡和心肌梗死，而行完全血运重建的ACS患者（rSS=0）心源性死亡和心肌梗死发生率均较低（约为5%），不同rSS的ACS患者30 d内预后存在差异，提示NCCLs干预效果与血运重建类型及rSS有关，rSS>8的ACS患者预后较差，应考虑早期更积极地干预NCCLs[1]。

目前，ACS患者完全血运重建时机仍存在一定争议：PASCERI等[38]进行的一项纳入了11项临床试验的荟萃分析结果显示，其中6项临床试验证实立即完全血运重建有效降低了ACS患者死亡或心肌梗死发生风险，但其余5项临床试验均未发现分期血运重建对ACS患者有任何有益影响。DÖNMEZ等[39]通过随访发现，约 20.9%的STEMI患者出院后1个月NCCLs狭窄程度明显降低（狭窄率减少>15%），而约24.7%的STEMI患者出院后1个月NCCLs狭窄程度出现中度降低（狭窄率减少5%～15%），约13.3%的STEMI患者在初次PCI过程中被认为是严重NCCLs但在随访中被评估为非严重NCCLs并取消了分期血运重建计划，提示约有1/2的STEMI患者NCCLs狭窄程度由于炎症、内皮功能障碍及微循环障碍等原因而在初次PCI过程中被夸大并导致过度诊断与治疗，造成支架内血栓及再狭窄发生率升高等，因此在后期随访过程中应对STEMI患者NCCLs狭窄程度进行再评估以避免不必要的血运重建；LI等[40]研究结果支持血流动力学稳定的MVD患者行分期血运重建，而在分期血运重建等待期只有2%的患者出现MACE，说明等待期是相对安全的，同时随访期间行分期血运重建者MACE发生率低于行立即完全血运重建者（14.8%与34.7%），且12.6%的患者基于血流储备分数（FFR）阴性而放弃了完全血运重建，LI等[40]据此认为初次PCI只处理罪犯血管并在随访期间基于心肌缺血检测结果优化PCI是安全有效的；余晓凡等[41]进行的一项大型临床试验结果证实，行分期血运重建的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者预后较好。

最近，一项大型荟萃分析通过总结ACS患者完全血运重建的临床试验及相关指南建议而指出，立即完全血运重建在减少ACS患者残余缺血负荷、预防未来冠状动脉事件、缩短住院时间、资源利用及费用等方面具有优势，但存在血液高凝状态的ACS患者行立即完全血运重建存在并发症多、手术时间长、造影剂剂量大、支架内血栓形成发生率高等风险[42]。因此，2015年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）指南将MVD患者PCI推荐意见由Ⅲ类改为Ⅱb类[43]，2017—2018欧洲心脏病学会STEMI指南则将MVD患者PCI推荐意见定为Ⅱa类并支持出院前对ACS患者NCCLs进行血运重建[44-45]。

4 小结与展望

综上所述，ACS患者NCCLs进展受血脂异常、炎症因素、糖代谢异常、肾功能异常、OSAHS、MS、年龄、性别、斑块特征、病变位置及类型等多种因素影响，深入了解其危险因素有利于初步识别NCCLs进展高危患者及指导临床早期行血运重建以改善患者预后，但ACS患者NCCLs进展的治疗策略尚存在一定争议，且治疗策略的制定需结合患者冠状动脉病变类型及病变严重程度、血流动力学、经济基础、医疗政策等进行综合考虑。目前，虽然多数学者仍建议ACS患者NCCLs在初次PCI后15 d内进行血运重建，但ACS患者NCCLs最佳血运重建时机仍需大规模、多中心的RCT进一步研究证实。

作者贡献：姚冰琪进行文章的构思与设计及数据整理与分析，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；葛婕丽、台鸣娟、台润东进行资料收集；黄淑田负责文章质量控制及审校。

本文无利益冲突。