残端阴道上皮内瘤变的临床特征分析

吕笑冬，杨俊芳，张坤

北京大学第三医院妇产科，北京1001910

阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）是一类比较罕见的疾病，定义为阴道上皮存在鳞状细胞异型但没有侵袭间质。根据其病变累及范围可分为VAINⅠ、VAINⅡ和VAINⅢ型。VAINⅠ和VAINⅡ分别累及上皮的下1/3 和下2/3，而VAINⅢ则累及上皮的2/3 以上，原位癌累及上皮全层，也归为VAINⅢ。根据2014 年世界卫生组织（WHO）的分类原则[1]，VAINⅠ也被定义为低级别的上皮内病变，但其自行消退的比例较高，极少进展为阴道癌，而VAINⅡ、Ⅲ则被定义为高级别上皮内病变，有进展为阴道癌的可能。数据显示，美国VAIN 的发病率（0.2～0.3）/10 万[2]，近年来，随着液基薄层细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）和人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）筛查的广泛开展，VAIN 的早期诊断率逐渐提高。确诊的VAIN 患者中，40%～60%曾行子宫切除术，而进行子宫切除的最常见原因就是宫颈病变或宫颈癌[3-4]。对于拟行子宫切除术患者，术前需仔细评估宫颈及阴道壁情况，及早发现和治疗VAIN，本文对残端阴道上皮内瘤变的临床特征进行综述。

1 残端VAIN 的高危因素

1.1 VAIN 与HPV 感染

VAIN 主要由高危型HPV 病毒的持续感染引起。此外，多个性伴侣、吸烟、免疫抑制[包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）]也是HPV 病毒感染的高危因素，同样可导致VAIN。VAIN 患者HPV 的感染率可高达88%，HPV58、HPV81 等在低级别VAIN 中较为常见，而HPV16 在VAINⅢ中的感染率可达51%[4]，64%的阴道高级别上皮内瘤变和浸润性阴道癌与HPV16 或HPV18 有关[5]。

1.2 VAIN 与CIN

高危型HPV 感染同时也是导致宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的主要病因，通过加强宫颈癌的早期筛查可提高VAIN 的检出率。Zhang 等[6]研究发现，11%的宫颈细胞学异常的患者同时存在VAIN 和CIN。He 等[7]的前瞻性研究对TCT 或HPV 异常的患者进行宫颈及阴道可疑病变的阴道镜活检，结果显示，CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ的患者合并VAIN 的发生率分别为17.2%、18.4%和22.6%，且随着CIN 病变的等级增加，VAIN 的级别也有所增加，表明CIN 与VAIN 的发病具有一定的同源性。

1.3 VAIN 与子宫切除术

接受过子宫切除手术，尤其是因CINⅢ或宫颈癌行子宫切除术的患者，更易发生VAIN[3-4]。一种可能是因为行子宫切除术前并未通过阴道镜充分检查阴道是否存在病灶，未发现或未经治疗的宫颈病变进展至阴道，导致VAIN 漏诊，而在术后行细胞学筛查时发现异常，但VAIN 可在子宫切除术后数月至数年发生。另一种可能是因为子宫切除术后阴道残端愈合过程中阴道上皮受致癌因素刺激，尤其是HPV 感染而导致癌前病变发生。

1.3.1 因良性疾病行子宫切除术后的VAIN 接受子宫切除术的患者，因良性疾病接受手术的比例可占90%以上，而因癌前病变或妇科恶性肿瘤（包括宫颈癌、子宫内膜癌等）接受手术的比例仅占6%～10%[8]。Stokes-Lampard 等[9]的系统性分析发现，6543 例因良性疾病（非CIN）行子宫切除术的患者术后随访中出现VAIN 的比例为0.12%，而进展为阴道癌的比例为0。因此，2016 年美国妇产科医师学会指出，此类患者术后不需要进行阴道断端的细胞学筛查[10]。但也有学者持反对意见，Cong等[11]的研究显示，13.3%的VAIN 患者和9.7%的VAINⅡ、VAINⅢ患者有因非宫颈疾病而行子宫切除术的病史，术后应常规行阴道残端的细胞学筛查。

1.3.2 因宫颈病变行子宫切除术后的VAIN 与因良性疾病（非CIN）行子宫切除术的女性患者相比，因CINⅢ或宫颈癌行子宫切除术患者VAIN 的发生率更高[12]，术后发生VAIN 的间隔时间更短，更易发生高级别VAIN11]。Gupta 等[8]对2658 例子宫切除术后患者进行统计分析发现，因子宫良性病变行子宫切除术的患者，术后VAIN 的发生率率仅为0.5%，其中80%发生于术后2～10 年；而因宫颈癌或CINⅢ行子宫切除术的患者，术后肿瘤复发或VAIN 的发生率可达7%，且90%以上发生于术后2年内。研究显示，因CINⅢ、宫颈癌Ⅰa 期及Ⅰb 期行手术治疗的患者VAIN 的发生率和发生级别随宫颈病变级别的升高明显增加[13]。Li 等[14]随访了147 例因宫颈癌行根治性子宫切除术的患者，其中10.9%（16/147）患者在术后2 年内出现了VAIN。

2 残端VAIN 的临床特征

VAIN 好发于43～60 岁的女性，可伴有阴道分泌物增多或接触性出血等的症状，但大多数患者无临床表现，通常是在子宫切除术后的常规细胞学筛查中发现，然后通过阴道镜下多点活检明确诊断。阴道镜检查时需充分暴露整个阴道，去除多余分泌物，于醋酸白色区域和碘不着色区取活检，厚醋白、粗镶嵌/点血管常提示存在高级别上皮内病变。特别应注意的是，VAIN 病变的位置常呈多灶状，且多位于阴道上段[15]，这可能是由于性生活或使用卫生棉条导致阴道局部尤其是阴道上段黏膜损伤，继而感染HPV 有关。而子宫切除术后的患者，病变常隐藏于阴道顶端瘢痕或凹陷处，这可能是由于阴道断端伤口愈合过程中易受致癌因素刺激，特别是HPV 感染而导致肿瘤。Jentschke等[3]对65例VAIN患者进行回顾分析，结果显示，2/3的VAIN 患者曾接受过子宫切除术，55%的病变发生于阴道上1/3。另有研究发现，因宫颈癌Ⅰ期或CINⅢ行子宫切除术的术后患者，发生VAIN 的病变位置均位于阴道上1/3[7]。

3 残端VAIN 的治疗

VAIN 的治疗方法包括手术切除、激光消融、局部治疗及放疗等，但由于VAIN 的发生率很低，很难设计前瞻性研究来比较不同治疗方法的效果，因此，VAIN 的治疗并无统一标准。目前，多数研究认为，低级别的VAIN 常可自行消退，恶变的可能性极小，临床上可选择密切随访。而高级别阴道上皮内瘤变很难自行消退，且有进展为阴道癌的风险，需要治疗干预。

手术切除是高级别VAIN 的主要治疗方法，包括局部病灶切除术、部分阴道切除术和全阴道切除术。研究显示，接受子宫切除术的VAIN 患者，阴道部分切除术可作为首选，因其病变位置常位于阴道断端缝合的凹陷处，其他治疗手段难以接近这些病变，而手术治疗的治愈率高、复发率低，且能够够提供完整的组织标本进行病理活检，从而发现隐匿的浸润性阴道癌[16]。阴道部分切除术的复发率为12%～21%，可以发现12%～28%的隐匿性阴道癌。行手术切除的VAIN 患者中，先前因宫颈病变行子宫切除术的VAIN 患者，术后更易出现组织病理学的风险升级[17]（即术前阴道镜活检病理为VAINⅡ，而术后诊断为VAINⅢ）。因此，既往因宫颈病变行子宫切除的VAINⅡ患者，应更积极选择手术切除。但也有学者指出，阴道部分切除术可出现膀胱损伤、术中及术后出血、伤口感染、术后阴道缩短、阴道狭窄等手术并发症，应慎重选择，尤其是先前已行子宫切除术的患者，手术难度更高、并发症更常见。因此，子宫切除术前，应充分评估阴道是否存在VAIN 病变，避免术后因阴道残端VAIN 病变的持续和进展导致治疗困难。Choi 等[18]采用经腹腔镜阴道部分切除术资料子宫切除术后发现VAIN 且病灶集中于阴道上1/3 的患者，该术式具有术中解剖层次更加清晰、周围脏器损伤较少的优点，但该研究纳入的手术例数较少且缺乏远期随访结果。

病灶电灼术也是治疗VAINⅡ～Ⅲ的常用治疗方法，具有安全、方便、术后恢复快、并发症少等优点。石杏先等[19]对20 例VAINⅡ～Ⅲ的患者进行病灶电灼，电灼深度0.3～0.4 cm，宽度为病灶边缘外0.3～0.5 cm，术后1 年随访无复发，但该研究的样本量较小，随访时间短。

二氧化碳激光汽化治疗是一种常用的局部组织消融技术，并发症较小、耐受性好，适用于年轻且希望保留性功能的患者。研究显示，激光消融治疗可以使85.7%因CIN 行子宫切除术后发生VAINⅡ～Ⅲ的患者实现病变消退[20]，但与手术切除相比，激光治疗的疾病进展或复发的风险要高得多（25% vs 61%）[9]。但也有研究显示，对于单病灶的VAIN，手术切除较其他治疗方法治愈率更高且复发风险更低，对于多点病灶，激光治疗效果更好[21]。激光消融也存在局限性，若阴道镜检时病变不能完全可见（如子宫切除术后阴道后穹隆缝线处的病变）或怀疑有侵袭性病变，就不应选择消融治疗。

此外，局部使用5%咪喹莫特乳膏或5-氟尿嘧啶、放疗也是治疗VAIN 的有效方法，但放疗的不良反应较多，如阴道狭窄、阴道溃疡及泌尿系症状，现已较少使用。

VAIN 治疗方案的选择应依据患者的具体情况，考虑患者的年龄、身体状况、既往病史、病灶的位置及保留性功能的期望等。术前阴道镜检查应注意避免遗漏病灶，并应当充分告知患者各项治疗方案的并发症或不良反应，对于既往有宫颈病变切除子宫的患者要更加警惕隐匿性阴道癌的可能。

4 残端VAIN 的预后

VAIN 患者治疗后需要严密随访，治疗后的1～2 年内应每6 个月进行1 次妇科检查和阴道细胞学检查，此后每年1 次，以评估病变的持续或进展情况。考虑HPV 在VAIN 的发生和进展中的重要作用，在随访中加入HPV 检查也有一定的必要性。宋昱等[22]研究发现，HPV 检查诊断子宫切除术后VAINⅠ的灵敏度为85.0%（142/167），诊断VAINⅡ～Ⅲ的灵敏度为91.4%（74/81），且不论选择何种治疗方法，VAIN 复发的风险均较高。研究显示，超过50%的VAIN 患者治疗后可再次出现细胞学异常或阴道镜异常[3]。VAINⅢ进展为阴道癌的概率是VAINⅡ的10 倍，VAINⅢ进展为浸润性阴道癌的中位时间21.4 个月（5.0～44.8 个月）[19]。高危型HPV的持续感染是子宫切除术后VAIN 患者复发或进展的主要原因[23]。一项来自意大利的多中心研究随访了205 例高级别VAIN 的患者，其中12 例进展为阴道癌；而在45 例因宫颈上皮内瘤变行子宫切除术患者中，20%（9/45）进展为浸润性癌[24]。因此，对于因HPV 感染导致宫颈疾病而切除子宫的患者，应当高度警惕阴道癌的发生。

5 小结

因宫颈病变行子宫切除术的患者术后随访应注意VAIN 的可能，尤其是存在高危型HPV 感染的患者，患者往往缺少特异的临床症状，病灶隐匿，主要依靠阴道镜活检明确诊断。残端VAIN 的治疗选择上还没有临床共识，需要根据患者的年龄、身体状况及病灶情况个体化治疗。因宫颈CINⅢ或宫颈癌行子宫切除的VAINⅡ～Ⅲ患者，更应积极选择手术切除治疗。此外，病灶电灼或激光治疗疗效显著，希望将来能有更多高质量的随机对照研究进一步验证。