肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的研究进展

韩志兴，赵玉千，刘庆军，纪世琪，张海建

首都医科大学附属北京地坛医院泌尿外科，北京1000150

膀胱癌在生殖系统领域为高发恶性肿瘤之一，在中国因老龄化及生活中逐渐增多的致癌物质等影响，发病率逐年呈增高趋势[1]。在所有新诊断病例中肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）约占30%，其中约50%最终进展至远处转移。当前对MIBC 的治疗以根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）联合盆腔淋巴结清扫（pelvic lymph node dissection，PLND）为标准方案，可使其5 年生存率提升43%～57%，有效避免肿瘤复发或远处转移[2]。然而绝大多数MIBC 患者在初步诊断时已超过65 岁，患者多伴随基础性疾病，身体条件较差，难以耐受根治术。另一方面，RC 手术的高创伤、高风险、高并发症发生率以及术后尿道改流所造成的生活方式改变，导致机体条件允许的许多患者不愿接受该术式。随着放化疗等辅助治疗手段的发展，越来越多的有力证据表明采取保留膀胱的治疗方案，可获得与根治术相同的肿瘤学预后，且患者生活质量更优，为MIBC 治疗提供了新的选择，但需对患者严格筛选，并行严密术后随访，以及时开展挽救性膀胱切除术[3-4]。本文即以近年临床所开展的以手术为基础的MIBC保留膀胱治疗策略进行综述。

1 MIBC 保留膀胱治疗的特点与患者筛选

无论根治术还是保留膀胱治疗，其最终目的均是最大化延长患者生存期。因多数MIBC 患者在确诊或手术治疗前已存在转移灶，因此单独手术或放化疗效果往往不能达到预期。随着浸润加重或远处转移，临床控制病情的难度将显著增加。目前保留膀胱治疗以完全经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）结合放化疗为主，即三联疗法，可取得与根治术相当的5 年生存率[5]。目前对于MIBC 患者的筛选标准主要为：合适的膀胱容量与功能、肿瘤单发且体积≤2 cm3、肿瘤分期较早（T2～3期）、可行完全TURBT、无肾盂积水或输尿管梗阻等合并症、无原位癌（carcinoma in situ，CIS）、无盆腔淋巴结转移证据以及体力状态与肾功能良好等[6-7]。

2 保留膀胱治疗方案

2.1 膀胱部分切除术（patical cystectomy，PC）

PC 在MIBC 患者的保留膀胱治疗中，可完整对肿瘤所侵犯的膀胱壁全层及边缘脂肪组织予以切除，并可于术中加行PLND 手术，对肿瘤分期及制定下一步治疗策略有益。相较于RC 手术，PC 手术耗时短、创伤小、术后恢复快，且保留正常的膀胱功能与性功能，有助于提升患者生活质量。但PC 适用于较少患者，其适应证为单发、无CIS 的T2期肿瘤，且肿瘤位置最好远离膀胱颈的膀胱前壁或顶部。早期因未符合最优标准选取手术患者，导致复发率高、预后差而备受怀疑。近年在严格筛选患者后，可提高其对肿瘤的局部控制率。余昆等[8]报道对105 例MIBC 患者施予PC 治疗，患者5 年总生存率达61.7%，肿瘤特定生存率（cancerspecific survival，CSS）为58.3%，与RC 组水平相当。Herr[9]研究显示，43 例T2～3N0M0期MIBC 患者行PC 术后予以10 年随访，CSS 为74%，58%的患者保留正常膀胱功能。国内Zhang 等[10]的同期PC 研究中，pT3～4期或pN+期患者加以甲氨蝶呤+多柔比星+长春新碱+顺铂（MVAC）方案化疗及放疗，复发率为16%，肿瘤结局与上述研究基本一致。

2.2 TURBT

TURBT 需将MIBC 全部所见肿瘤切除直至深肌层或膀胱壁全层，以使脂肪显露。作为一种较为理想化的手术方案，对入选患者的需求较高：肿瘤体积小、无上尿路并发症、肿瘤基底及周边活检呈阴性结果、不支持肿瘤局部扩散。目前关于TURBT 单一治疗与综合治疗或RC 的随机对照试验较少，通常为比较性研究，不可控、非随机。更有研究称其对肿瘤的控制较差，临床复发率及进展率较高，并非一种有效的MIBC 治疗手段[11]。

2.3 化疗

2.3.1 辅助化疗 Shipley 等[12]对190 例T2～4a期膀胱癌患者采取TURBT 同期化疗，5 年、10 年总生存率分别为54%、36%，保留完整膀胱的10 年CSS 为45%，证实约有一半患者因保留完整膀胱而长期受益。马宝杰等[13]对100 例盆腔淋巴结阴性MIBC 患者行PC 联合术后辅助化疗，给予9～120 个月随访，5 年总生存率为58%，CSS 为64%，无复发生存率为50%。临床一线标准化疗方案为MVAC，但因存在较多不良反应而应用受限。近年吉西他滨+顺铂（GC）逐渐代替其为优选方法，具有与MVAC 相当的疗效，且耐受性与安全性更好。当前临床推荐应用3～4 个周期化疗方案。

2.3.2 新辅助化疗 近年TURBT 术前新辅助化疗成为MIBC 保留膀胱的重要治疗方法之一，可达成以下目的：①降低肿瘤分期，促使手术绝对禁忌向相对禁忌转换；②杀灭全身微转移灶，以减少远处转移，提升晚期带瘤生存率；③加速残余于膀胱黏膜的肿瘤细胞及原位癌肿瘤细胞消亡，降低术后复发可能性；④对所用化疗药物是否对肿瘤有效做出明确判断，以为制定术后治疗方案提供重要信息。在欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）多中心随机研究中，比较单纯膀胱切除术与联合新辅助化疗的疗效，结果显示后者死亡风险降低16%，而生存率提升5%。樊晓栋等[14]开展12 个中心3286 例膀胱癌患者的荟萃分析，新辅助化疗患者（1636 例）相较单纯手术组或放疗组患者，5 年生存率明显更优。Madrigal-Matute 等[15]对127 例经严格筛选的MIBC 患者施行以顺铂为基础的新辅助化疗，并于3 个周期后联合膀胱内灌注化疗以维持，中位随访时间为31.9 个月，完全缓解率为71.7%，未完全缓解的25 例患者中有15 例呈浸润性复发，10 例呈浅表性复发，5 年总生存率、CSS分别为50.0%、59.5%，5 年无复发生存率与无进展生存率分别为62.2%、76.9%。证实TURBT+新辅助化疗，可对肿瘤控制、生存改善及降低复发率等发挥积极促进作用，但所涉及患者为严格筛选的T2期肿瘤患者。该方案主要适用于不接受标准方案或无法耐受RC 的患者。此外，因缺乏化疗药物组合、疗程以及评估时机等的循证医学证据，或可延误对化疗药物不敏感以及因病情进展迅速而需行RC 手术的时机。

2.3.3 髂内动脉化疗 因髂内动脉负责肿瘤病灶血供，对其进行靶向化疗可使药物直接抵达膀胱肿瘤，增加血药浓度，增强对肿瘤组织的杀伤力。文献结果显示，动脉灌注化疗可使局部药物浓度提升至全身的200～400 倍，作用于肿瘤组织为正常组织的5～20 倍，因此可减轻全身化疗所致不良反应[16]。在膀胱保留术前对髂内动脉行化疗，可使肿瘤细胞生物膜系统破坏，并诱发蛋白质合成障碍，损伤酶系统，使肿瘤间质血管减少，血流供应障碍，促进肿瘤细胞坏死凋亡。同时，还可减少TURBT 术中出血量，使肿瘤细胞播散与转移机会大大降低，并促使肿瘤体积缩小，分期降低，有助于提升手术切除率，增大患者保留膀胱的可能性。目前对于髂内动脉栓塞化疗术的治疗药物组合尚无公认方案，丝裂霉素+顺铂+吉西他滨为较常用的组合。其中丝裂霉素对G1期、早S 期最为敏感，对G2期低敏；吉西他滨作为周期特异性药物，作用于S 期细胞，并可阻止G1期进展至S 期；顺铂具细胞毒性，可有效抑制肿瘤细胞DNA 复制，并破坏其细胞膜结构，具有广谱抗癌作用[17-20]。另有报道称，髂内动脉灌注可选用吡柔比星，并联合5-氟尿嘧啶、羟喜树碱化疗方案，可降低铂类化疗方案所致的严重肝肾损害、消化道不良反应及骨髓抑制等。高阳等[21]对56 例MIBC 患者积极应用PC 或TURBT 后予髂内动脉灌注化疗（吡柔比星+5-氟尿嘧啶+羟喜树碱）与膀胱灌注化疗，取得94.6%的治疗有效率。周正兴等[22]对24 例MIBC 患者开展TURBT+髂内动脉灌注化疗，5 年总生存率达50%，术后随访1、3、5 年复发率依次降低（89.2%、65.6%、37.5%）。由此可见，TURBT 联合髂内动脉化疗，可使MIBC 患者获得满意的生存率与较高的安全性，对不愿或不能行RC 患者而言，不失为一种可靠的选择。

2.4 放疗

对于高龄、伴随多种基础性疾病、无法耐受手术或已发生远处转移的患者，需谨慎选择放化疗，要求患者有足够的膀胱容量，并排除尿失禁或尿道狭窄等情况。龚虹云等[23]对行根治性放疗与RC的MIBC 患者的效果进行比较，5 年总生存率无差异。但Zhou 等[24]提出单纯放疗对肿瘤的控制效果不佳，且总生存时间相较手术患者更短。因此单一放疗临床并不推荐，通常与手术联合。

2.5 保留膀胱后复发的挽救措施

通常而言，接受不同保留膀胱治疗的MIBC 患者可有不同程度复发，对于非浸润性复发可实施TURBT 联合膀胱灌注化疗干预；浸润性复发、诱导化疗未完全反应或反复非浸润性复发者可考虑行挽救性膀胱切除术。该术式与RC 相比在术后并发症方面有所不同。Ramani 等[25]研究提出，挽救性切除的患者相较最初即接受RC 的患者，围手术期死亡率并无显著差异，但挽救性切除术后吻合口狭窄的发生率相对较高。

3 小结与展望

虽目前RC 仍为MIBC 治疗的标准方案，但对于不愿或不适合接受RC 且符合特定条件的MIBC患者，可选择保留膀胱综合治疗。单一TURBT 或单一放疗临床并不推荐，TURBT 联合放化疗的三联疗法作为可取得与RC 同等肿瘤控制率且因保留膀胱功能而使生活质量大幅提升的有效方案，获得临床认可。但仍需严密随访与监测，一旦肿瘤复发，需及时实施挽救性膀胱切除术。对于符合PC 适应证患者，可在放化疗诱导后联合应用PC与PLND，以取得预期效果。然而关于其实用性与有效性仍待大量随机对照试验以验证。在乳腺癌的预后研究中，肿瘤基因表达的分析在治疗决策中起重要作用。但在MIBC 及其他肿瘤治疗中尚未常规应用，为进一步改善保留膀胱治疗后肿瘤结局，重视肿瘤分子标志物这一与MIBC 诱导应答、预后等相关的因素，为今后重要的研究方向。

随着研究的不断深入与诊断技术的不断进步，更为精确的肿瘤分期、优化的选择标准以及不断改进的治疗方案等均将促使实施更为有效和个体化的治疗措施，为MIBC 患者的保留膀胱治疗带来新的美好前景。