完全型Kartagener 综合征二例报道并文献复习

李亚明，张进召，刁鑫

Kartagener 综合征具有遗传倾向，主要表现为支气管扩张、慢性鼻窦炎、内脏反位三联征。国外研究结果显示，Kartagener 发病率极低（1/120 000～1/32 000）、临床很罕见［1-2］。Kartagener 综合征首次发病多见于儿童及青少年时期，但多在20～30 岁确诊，患者主要临床表现为慢性咳嗽、咳痰、伴或不伴咯血等支气管扩张表现，同时可伴有鼻塞、流涕、嗅觉及听力减退等，疾病后期患者多因支气管扩张并咯血、严重肺部感染、呼吸衰竭等而死亡。本文报道了两例完全型Kartagener 综合征患者并进行了文献复习，为进一步提高临床对该病的诊治水平提供参考。

1 病例简介

患者1，男，46 岁，以“反复咳嗽、咳脓痰、咯血8 年，加重4 d”而于2017-10-28 入住西安医学院第一附属医院。患者8 年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰伴咯血，无胸痛、气促，遂就诊于当地医院并被诊断为继发性肺结核，经正规抗结核治疗后症状缓解。此后患者反复出现咳嗽、咳痰，多为黄色黏稠痰，伴间断痰中带血，但经对症治疗后症状好转。患者4 d 前受寒后突然出现咯血（约5 次/d），血液呈鲜红色并伴大量黄痰、发热，体温于37.5 ℃波动，遂就诊于西安医学院第一附属医院。患者呈急性面容、巨颅、有落日征，意识清，被动体位，查体不合作，口唇发绀。追问患者病史及个人史，自诉7 年前因头痛、头晕而诊断为脑积水，行手术治疗丧失劳动能力；先天性右位心，喜好右侧卧位；已婚、不育，否认父母近亲婚姻史。查体：体温为37.0 ℃，脉搏为110 次/min，呼吸频率为18 次/min，血压为116/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；颈软；双肺叩诊呈浊音，听诊呼吸音粗糙并可闻及明显痰鸣音，以右下肺为著；右侧第5 肋间隙与锁骨中线交界外1.0 cm 处可触及心尖博动，心界叩诊向右下扩大，心率为110 次/min，律齐，未闻及杂音；腹部柔软，双下肢凹陷性水肿；双下肢肌力为2 级，肌张力正常；双侧Babinski征阴性。入院查动脉血气分析结果：动脉血氧分压（PaO2）为44 mm Hg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）为38 mm Hg，pH 值为7.42。颅脑CT 检查结果：脑积水行侧脑室引流术后改变；脑积水征象；双侧上颌窦炎。胸部CT 检查结果：双肺支气管扩张并感染，右肺为著；肝脏小囊肿可能；大器官转位。心电图检查结果：窦性心律，右位心。腹部B 超检查结果：肝胆脾镜像反位，肝内多发小囊肿。结合患者病史、临床症状及体征、辅助检查结果，确诊为Kartagener 综合征合并重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭，遂给予抗感染、解痉平喘、止咳化痰、营养支持等治疗，并多次行支气管镜下吸痰、持续经鼻气管插管及呼吸机辅助通气治疗；多次痰培养发现铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，先后给予头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、替加环素等进行抗感染治疗。后患者家属拒绝气管切开并决定放弃气管插管及机械通气治疗，患者最终因呼吸衰竭、严重肺部感染而死亡。

患者2，男，24 岁，以“间断咳嗽、咳痰、咯血7 年，加重伴发热2 d”而于2018-11-12 入住西安医学院第一附属医院。患者7 年前受寒后出现刺激性咳嗽、以夜间及晨起为著，伴咳痰（痰量少、色黄、黏稠、不易咳出）及痰中带血丝、血液呈鲜红色，无发热、胸闷、气促，遂就诊于当地医院，行胸部CT 检查示支气管扩张并感染，经住院治疗后症状缓解。此后患者反复出现上述症状，伴间断咯血，但由于咯血量不多而未重视。患者2 d 前受寒后再次出现咳嗽、咳痰，痰多、色黄、黏稠且不易咳出，无咯血，伴发热（体温最高达40 ℃）、畏寒、全身乏力，遂就诊于西安医学院第一附属医院。患者口唇无发绀，追问患者病史及个人史，自述5 年前因鼻窦炎而行手术治疗，未婚未育，无家族遗传病史，否认父母近亲婚姻史。查体：体温为40 ℃，脉搏为108 次/min，呼吸频率为20 次/min，血压为121/77 mm Hg；颈软，无颈静脉怒张；叩诊双肺呈浊音，听诊呼吸音粗并可闻及痰鸣音、少许干性啰音；心脏位于右侧，右侧锁骨中线第5 肋间隙内0.5 cm 处可触及心尖博动，心率为108 次/min，律齐；腹平坦、柔软，未见胃肠型及蠕动波；双下肢无水肿。行鼻窦CT 检查示双侧上颌窦、筛窦黏膜增厚。行胸部CT 示两肺感染性病变伴部分肺膨胀不良、不张，部分支气管扩张伴感染；镜面右位心，两肺、胃、肝脏、脾脏转位。结合患者病史、临床症状及体征、辅助检查结果，确诊为Kartagener 综合征，遂给予头孢哌酮舒巴坦联合阿米卡星进行抗感染治疗，并采用氨溴索去痰等，经治疗患者症状明显缓解、出院；目前患者病情平稳，在长期随访中。

2 讨论

2.1 概述 Kartagener 综合征是一种临床罕见的常染色体隐性遗传性疾病［3-4］，多为同代或隔代发病，男女患病率相似，患者父母多有近亲婚姻史。SIEWERT 于1904 年首次报道了1 例男性Kartagener 综合征患者并进行了简要描述；KARTAGENER 于1933 年详细描述了存在于22 个家族中的48 例具有支气管扩张、慢性鼻窦炎、内脏反位三联征的Kartagener 综合征患者，并从此之后被命名为Kartagener 综合征［5］。COMNER 等于1975 年通过研究发现，Kartagener 综合征的发病机制为纤毛上皮细胞运动功能缺陷；ROSSMAN 等于1981 年经研究发现部分患者纤毛上皮细胞常出现无效运动或运动失调等纤毛功能异常，并命名为原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD），而纤毛运动障碍可导致胚胎期内脏无法发生右侧转位，进而引起内脏反位，PCD 患者内脏反位发生率约为50%［6］。

2.2 遗传特性 据统计，Kartagener 综合征同胞患病率为7%～9%，近亲婚姻后代患病率为20%～30%［7］。研究表明，Kartagener 综合征患者致病基因定位于9p21-p13 和19q13.3-qter，其中前者为基因丝动力蛋白中间链编码基因（axonemal dynein intermediate-chain gene，DNA11）突变所致［8-9］，且基因DNAI1、DNAI2、DNAH5、DNAH11、RPGR、TXNDC3 等在PCD 的发病过程中具有作用，家族遗传倾向性明显［10］。Kartagener 综合征患者基因突变可引起纤毛结构改变，通过电镜及透射可发现纤毛放射性轮辐丝缺失、微管错位或动力臂异常等超微结构缺陷，其中缺乏轴丝臂或纤毛减少可导致先天性纤毛功能障碍、黏膜对黏液的清除能力减退并极易堵塞窦口，进而引发鼻窦炎、支气管扩张等。由于条件所限，本文两例患者及其亲属均未行基因检测，因此无法评估遗传特性。

2.3 病因及发病机制 目前，Kartagener 综合征的病因和发病机制尚未完全明确，多数学者认为其属于不动纤毛综合征，主要病变特征为遗传性缺陷所致纤毛结构及功能异常。Kartagener 综合征的主要病理改变为鼻窦、呼吸道、输卵管、脑脊髓室管膜等组织器官中弥漫性纤毛细胞，可导致纤毛运动障碍并造成黏膜对黏液清除能力减退，进而造成细菌及痰液、黏液等分泌物潴留，加之长期、慢性炎性细胞因子刺激而引发鼻窦炎、支气管扩张、肺炎、异位妊娠、不孕不育及脑积水等。一般情况下，正常妊娠10～15 周内脏发生转位，如因胚胎早期上皮纤毛细胞结构或功能缺陷而导致内脏无法正常转位则会形成内脏反位［11］。男性Kartagener 综合征患者主要由于精子鞭毛结构异常、运动功能障碍而不能使卵子受精，造成不育；女性Kartagener 综合征患者主要由于子宫内膜或输卵管纤毛功能障碍而不能使受精卵到达子宫，造成不孕。此外，Kartagener 综合征患者还可因耳蜗、脑室纤毛运动功能异常而造成传导性耳聋、脑脊液循环障碍、脑积水等。本文中患者1 存在脑积水及不育症；患者2 未婚，其是否可生育仍待长期随访。

2.4 分型及诊断 Kartagener 综合征主要分为完全型和不完全型两种类型，其中同时具有支气管扩张、鼻窦炎、内脏反位者属完全型，只有内脏反位、支气管扩张而无鼻窦炎者属不完全型［12］，本文中两例患者均属完全型。诊断Kartagener综合征的必备条件为右位心，电镜及透射发现鼻或气道黏膜纤毛数量异常、中央微管缺失或移位、辐轮缺陷、动力臂缺失等超微结构异常可确诊［13］。金贝贝等［14］通过支气管镜下黏膜活检及电镜检查发现4 例纤毛运动障碍患者均存在纤毛动力臂缺失等纤毛超微结构异常；王立非等［15］对24 例Kartagener 综合征患者中的两例行气管黏膜活检及电镜检查发现其中1 例气管黏膜纤毛一侧臂缺失、异常混合并组成异常杂合体，另1 例气管黏膜纤毛外侧臂存在但内侧臂缺失。电镜下纤毛超微结构联合光镜下纤毛功能检查是目前临床诊断Kartagener 综合征的“金标准”［3］，但BRAUN 等［16］认为鼻黏膜活检是一种简便、易行、有推广价值的Kartagener 综合征确诊手段。目前，大多数医院并不具备开展电镜下纤毛超微结构及功能检查的条件，本文中两例患者主要通过详细询问病史并结合其临床症状及体征、辅助检查结果而确诊。

需要指出的是，Kartagener 综合征首次发病多见于儿童及青少年时期，但多在20～30 岁确诊，且患者多因反复咳嗽、咳痰等呼吸系统症状而就诊，少数因不孕不育就诊，因此常被误诊为支气管炎、肺炎、支气管哮喘等［17-19］；此外，由于Kartagener 综合征发病率较低且多数临床医生缺乏对该病的全面认识，因此也易出现漏诊或误诊。临床发现以支气管扩张为主但检出右位心或内脏反位的患者时，应进一步完善颅脑尤其是鼻窦CT 检查以明确鼻窦炎发生情况，辅助Kartagener综合征的诊断。值得注意的是，内脏转位是诊断Kartagener 综合征的重要线索，临床发现右位心患者时应注意完善颅脑尤其是鼻窦CT 及胸部CT 检查以明确鼻窦炎及支气管扩张发生情况，必要时可行鼻腔或支气管黏膜活检及电镜下纤毛超微结构联合光镜下纤毛功能检查，以避免或减少Kartagener 综合征的漏诊或误诊。

2.5 治疗 目前，临床上尚无Kartagener 综合征的特效疗法，以对症治疗为主，包括针对鼻窦炎、中耳炎及支气管扩张等的治疗，而内脏反位一般无需治疗。针对Kartagener 综合征患者支气管扩张，可给予抗感染、去痰、止血等治疗，病变严重且病变局限于一侧肺叶或肺段者可考虑手术切除，行手术切除前须彻底根除鼻窦炎以免产生肺部感染或反复发作。对于急性感染期Kartagener 综合征患者，应积极使用广谱、强效抗生素以加强抗感染治疗，同时给予去痰、平喘、营养支持等辅助治疗，并结合拍背、机械辅助排痰及体位引流等以促进痰液排出，必要时可行支气管镜下吸痰以尽量保护肺脏通气/换气功能，避免或减少呼吸衰竭、肺源性心脏病等的发生。此外，Kartagener 综合征常出现呼吸系统感染，一般情况下病程较短、预后良好，但反复出现支气管感染且未经彻底、正规治疗者后期易出现肺脓肿、肺部感染、呼吸衰竭等严重肺部并发症，预后较差。

综上所述，Kartagener 综合征是一种临床罕见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率极低，主要表现为支气管扩张、慢性鼻窦炎、内脏反位三联征，电镜下纤毛超微结构联合光镜下纤毛功能检查是目前临床诊断Kartagener 综合征的“金标准”，因此结合患者病史、临床表现、辅助检查结果等诊断不难，治疗上以对症治疗为主。加强临床对Kartagener 综合征的认识有利于提高该病早期诊断率，减少误诊、漏诊，改善患者预后。

作者贡献：李亚明进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，负责撰写论文及文章的质量控制、审校，并对文章整体负责，监督管理；张进召进行文献/资料收集；刁鑫进行文献/资料整理，并进行英文修订。

本文无利益冲突。