肺炎支原体感染的研究进展

朱祥

尽管近年来世界范围内对感染预防、抗菌药物的研究取得了重大进展，但肺炎仍然是导致死亡的常见病因之一。2013 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布了全球十大致死性疾病，肺炎位列其中，且每年约有350万人死于肺炎，而肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常见致病菌之一［1］。由于MP 感染患者的临床表现、影像学表现缺乏特异性且目前临床尚无精确、有效的MP 检测手段，因此MP 感染的临床诊断较困难。本文主要综述了MP 感染的流行病学、致病机制、临床表现、影像学表现、诊断及治疗，以期提高临床对MP 感染的认识及诊治水平。

1 流行病学

据统计，肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占CAP 的10%～30%，且以儿童及青少年最多见［2］；成人散发性MPP 发病率为4%～8%，流行期间可升高至20%～40%［3-5］。ONOZUKA 等［6］研究表明，日本气温每增加1 ℃则湿度增加4%，MPP 患者数量增加17%，提示MP 感染与气候变化有关；史云菊等［7］通过对来自郑州地区的1 253 例MPP 患者进行分析发现，冬季、春季、秋季、夏季MP-免疫球蛋白M（IgM）阳性率分别为12.03%、10.81%、6.76%、4.98%，冬、春季MPP 发生率高于夏、秋季。 分析上述两项研究结论相反的原因主要与气候条件有关：日本北部是温带季风气候，南部是亚热带季风气候，而郑州地区是暖温带大陆性气候，四季分明。

研究表明，除儿童及青少年外，支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者亦是MPP 高发人群［8-9］；国外有学校（包括大学）、疗养院儿童及成人MPP 暴发的报道［10］，而在2014 年发生在美国内布拉斯加州一家养老院的MPP 暴发事件中，55 例MPP患者病死率达13%［11］；此外，也有关于家庭成员MP 感染的报道［12-13］。目前，通过临床技术手段可鉴别MP 携带者与感染者，但尚无精确、有效的MP 检测手段，因此MP 在人体内的潜伏期及致病时间尚不明确。

2 致病机制

根据p1 蛋白质基因中RepMP2/3 和RepMP4 的重复元素，MP 主要分化为亚型1 和亚型2 两个遗传群［14］，而由于一种亚型会在另一种亚型诱导后出现短暂的群体免疫，因此MP流行可能是这两种亚型相互作用的结果［15］。MP 主要通过细胞黏附及移动而产生内毒力，主锚蛋白是连接在其极性末端细胞器上的p30 和p1。研究表明，核糖体转移酶系外毒素即社区获得性呼吸窘迫综合征（community-acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDSTX）可导致宿主细胞空泡化、纤毛静止、自由基产生，进而造成细胞毒性死亡，与MPP 的发生密切相关［16］。

MP 的主要致病机制包括直接感染和间接感染两个方面：（1）直接感染：MP 通过黏附、侵入、释放外毒素及局部代谢产物等而导致宿主防御功能损伤并诱发炎性反应；（2）间接感染：MP 通过自身“超抗原”、与宿主类似的“共同抗原”等成分而刺激机体免疫细胞产生多种炎性因子及炎性细胞，进而引发过度免疫炎性反应。此外，由于MP 抗原与机体组织器官存在部分共同抗原，因此MP 感染后机体会产生相应抗体并通过免疫性损伤而引发肺外并发症，严重时可引发全身炎症反应综合征及多器官功能障碍。

3 临床表现

MP 感染的临床表现缺乏特异性，多数患者发病初期临床表现类似于普通呼吸道感染，很少伴有大量气道脓性分泌物或颈部浅表淋巴结肿大。MP 感染严重程度与致病菌数量及机体抵抗力密切相关，常见临床表现包括干咳、发热、肌痛、头痛及胃肠道症状，单纯MP 感染患者肺部体征几乎正常，MP 感染波及其他系统、器官者会出现其他异常体征，如心动过缓等，但与伤寒、军团病、鹦鹉虫病、立克次体感染等其他非典型感染相比，MP 感染所致心动过缓并不常见。此外，MPP 患者发热程度变化较大（从低热至超高热）、发热前常出现畏寒症状。

3.1 肺部表现 干咳是MP 感染最常见的肺部表现，程度从轻微清嗓子样症状到严重气道痉挛不等，且一般镇咳药物治疗效果不佳，部分患者会出现胸闷、气促、咳嗽时胸痛等；有MP 感染患者出现急性呼吸窘迫综合征或弥漫性肺泡出血的报道［17］。

3.2 肺外表现

3.2.1 神经系统 神经系统是MP 肺外感染常累及的系统之一，据统计，神经系统受累者约占MP 感染患者的10%，以儿童神经系统受累较常见；MP 感染所致神经系统损伤程度不等，包括轻度脑膜刺激征、脑炎、脑膜炎、多发性神经病变、格林-巴利综合征（Guilin-Barre syndrome，GBS）、多发性脑神经麻痹及外周神经病变等［18］。MP 感染所致早发型脑炎可根据临床表现及通过聚合酶链反应（PCR）确诊，但迟发型脑炎可出现假阴性结果［19-20］。MP 感染所致致命性神经系统病变包括急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎、无菌性脑膜炎及继发于局部浸润的早发性横贯性脊髓炎；此外，MP 感染所致免疫失调还可导致小脑功能障碍、迟发性横贯性脊髓炎、周围神经受累、脑神经麻痹等，但由于脑脊液培养出MP 的可能性极小，MP 感染所致神经系统受累只能依据血清MP 抗体检测及PCR 确诊，因此MP 感染所致神经系统受累的早期诊断及治疗存在一定困难。

3.2.2 心血管系统 心血管系统受累在MP 肺外感染中并不少见，心血管系统受累常见表现包括心包炎、心肌炎及心内膜炎等，且部分心血管系统受累患者并未伴有肺炎。陶芳等［21］通过对125 例MPP 患者进行心肌酶学检测共发现35例（占28%）患者心肌酶水平明显升高。有MP 感染患者出现心房、心室或主动脉血栓形成的报道［22］，而此类患者血液均能检测出高效价MP 抗体且处于高凝状态，但很少有通过心包穿刺、心肌组织活检及PCR直接检测心脏组织MP的报道。MP 感染导致心血管系统受累的原因主要与MP 抗原与机体组织器官存在部分共同抗原、MP 感染导致机体产生相应抗体并引起免疫性损伤有关［23］。

3.2.3 消化系统 关于MP 感染所致消化系统受累的研究报道较多，消化系统受累常见表现包括食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能损伤及胰腺炎等。钟华等［24］通过对107例以肺外表现为首发症状的MP 感染患儿进行分析发现，MP 感染肺外表现以消化系统受累最多见，约占42.99%。KIM 等［25］进行的一项前瞻性研究共纳入了1 044 例MP 感染患儿，结果发现80 例（占7.7%）患儿出现血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高，但经抗感染治疗后均恢复正常，提示MP 感染所致肝功能损伤临床转归较好，分析MP 感染所致早发性肝功能损伤可能与MP 直接侵袭及损伤肝细胞有关，而MP 感染所致晚发性肝功能损伤则可能由免疫反应及血管闭塞或损伤导致［26］。

3.2.4 泌尿系统 MP 感染所致泌尿系统受累表现主要包括急性肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病、间质性肾炎及肾衰竭等。近年来，MP 相关性肾炎发生率呈现逐年升高趋势，且以学龄儿童高发，已成为导致儿童急性感染后肾炎的重要原因［27-29］。MP 相关性肾炎主要表现包括血尿、蛋白尿、水肿、少尿、高血压及急性肾衰竭，病理类型包括膜增生型、系膜增生型、微小病变型等，而与链球菌感染后急性肾小球肾炎相比，MP相关性肾炎潜伏期更短但预后通常良好。

3.2.5 皮肤 MP 感染所致皮肤受累主要涉及体表皮肤、口咽部黏膜、眼部及泌尿生殖道黏膜等，临床表现为多形性红斑、红色斑丘疹、荨麻疹、猩红热样皮疹、紫癜等。Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是最常见的MP 感染所致严重皮肤病表现，OLSON 等［30］通过对8 例SJS患儿呼吸道标本进行检测共发现5 例患儿MP 阳性并均伴有肺炎。

3.2.6 血液系统 MP 感染所致血液系统受累主要表现包括溶血性贫血、血小板增多症、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血、血小板减少性紫癜、传染性单核细胞增多症、粒细胞减少症等。朱若尘等［31］进行的一项回顾性研究发现，MPP 婴幼儿血小板增多症发生率约为19.9%（67/336），而血小板增多症的发生与MPP 婴幼儿病情严重程度及肺外并发症密切相关，MP 感染所致血小板增多症的发病机制可能包括以下两个方面：（1）MP感染所致肺部病变导致氧合功能降低、氧自由基释放增多并刺激血小板活化；（2）MP 感染刺激机体骨髓增生或激活巨噬细胞并释放原始巨核细胞，继而导致血小板增多等。目前，MP感染所致溶血性贫血的发病机制尚不明确，但有MP 抗体与冷凝集素存在交叉性的报道，而冷凝集素滴度与溶血性贫血发生率及其严重程度呈正相关［32］。

4 影像学表现

MP 感染影像学表现缺乏特异性，且成人与儿童MP 感染影像学表现不同。儿童MP 感染患儿胸部CT 表现以肺节段性实质改变为主，其次为间质性润湿性改变；肺节段性实质性改变主要表现为斑片状影，随病情进展可出现大片状肺实变影，而间质性润湿性改变主要表现为支气管增厚、支气管血管束增厚等［33］。儿童肺功能发育不完善，感染MP 后发病迅速且进展较快，成人MP 感染患者病情进展则相对缓慢，胸部CT 主要表现为中央间质及支气管壁增厚、边缘模糊及磨玻璃样密度灶［34］，其中磨玻璃样密度灶一般位于肺实变病灶周围，随病情进展可过渡为实变影或磨玻璃影中散在实变影，而随肺泡及周围间质渗出增多可出现间质增厚、部分肺泡萎缩，严重者可发展为纤维素性渗出和透明膜形成［35］，胸膜受累时可出现渗出液并导致胸腔积液。此外，儿童 MPP 常伴有肺不张、胸腔积液及肺门淋巴结肿大等，而成人MPP 淋巴结肿大及胸腔积液较少见。

5 诊断

MP 的检测方法较多，主要包括间接血凝试验、被动凝集法、冷凝集试验、酶联免疫吸附试验、间接免疫荧光法及核酸扩增技术等。研究表明，约75%的MPP 患者于MP 感染后7～10 d 冷凝集素滴度至少为1:32，并通常于MP 感染后6～8周逐渐恢复正常，因此冷凝集试验虽不能直接检测MP，但提示肺炎患者冷凝集素滴度越大（＞1:64）则MP 感染可能性越大［17］。需要指出的是，冷凝集素也可能存在于EB 病毒、巨细胞病毒中，因此采用冷凝集试验诊断MP 感染时需结合临床表现以鉴别EB 病毒、巨细胞病毒感染。

急性期和恢复期双份血清MP-IgM 抗体滴度出现4 倍及以上改变是临床诊断MP 感染的“金标准”，且血清MP- IgM抗体滴度诊断MP 感染的灵敏度随症状持续时间延长而升高，发病1 周左右MP 感染患者IgM 阳性率约为80%［36］。PCR 诊断MP 感染的准确性取决于技术水平和样本量，因此PCR 检测结果与血清学检测结果并不总是一致，由于婴儿及高龄患者对MP 感染的免疫反应较差，因此血清学检测结果可能出现假阴性。此外，抗生素治疗也可能影响MP 血清学检测结果，但PCR 却不受抗生素治疗的影响，因此PCR 与血清学检测结合能更可靠、准确地诊断MP 感染。细菌培养通常耗时较长且不易获得满意结果，故临床上较少用于诊断MP 感染。

笔者认为，CAP 患者如出现下列6 项中的4 项及以上则需高度怀疑MP 感染，并进行相关检测：（1）年龄＜65 岁；（2）无或仅有轻微基础疾病；（3）顽固性咳嗽、无或极少咳痰；（4）无明显肺部实变体征；（5）肺部影像学检查结果提示局部磨玻璃样改变或病灶分散、磨玻璃样改变与实质改变混合；（6）白细胞计数正常。

6 治疗

虽然MP 感染具有自限性，但治疗还是必要的。MP 无细胞壁，因此作用于MP 核糖体并抑制蛋白质合成的抗生素（包括大环内酯类抗生素、酮内酯类抗生素及四环素）对MP 具有良好的抑制作用。研究表明，大环内酯类抗生素及酮内酯类抗生素可与MP 核糖体50S 亚基23S-rRNA 的特异性核苷酸结合并通过使肽基tRNA 过早从核糖体分离而阻断MP 蛋白质的合成过程［17，37］。此外，大环内酯类抗生素还具有调节免疫功能的作用，这契合了MP 感染通过机体免疫应答而导致肺部及肺外并发症的致病机制，因此大环内酯类抗生素阿奇霉素被广泛用于MP 感染的治疗。阿奇霉素具有较好的耐受性和较长的t1/2，但随着阿奇霉素的广泛使用，阿奇霉素耐药成为临床治疗MP 感染的新的难题之一。

日本最早报道过大环内酯类抗生素耐药肺炎支原体（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）， 但中国临床分离的MP 对大环内酯类抗生素的耐药率最高，部分地区达80%以上［38-39］；日本临床分离的MP 对大环内酯类抗生素的耐药率仅次于中国，部分地区达70%［40］；欧美地区临床分离的MP 对大环内酯类抗生素的耐药率远低于亚洲地区，其中美国及加拿大约为10%［41-42］。与成人MP 感染患者相比，儿童MP 感染患儿中临床分离的MP 对大环内酯类抗生素的耐药率较高［39，43］。MP 对大环内酯类抗生素的耐药机制主要与靶基因位点突变有关：核糖体23S-rRNA 结构域与大环内酯类抗生素直接结合的碱基点突变可导致大环内酯类抗生素与核糖体亲和力下降，进而造成MP 耐药；目前已证实的与MP 耐药机制有关的基因为23S-rRNA V 基因，并以2063、2064 位点突变较常见［44］。来自法国、德国、日本及中国等多个国家的研究者采用不同方法如基于PCR 的限制性片段长度多态性分析（restriction fragment length polymorphism analysis of PCR-amplified fragments，PCR-RFLP）、多重位点可变数目串联重复序列分析及脉冲场凝胶电泳进行基因相关性研究，结果显示对大环内酯类抗生素的MP 与P1 基因分型无关，也没有证据表明存在耐药克隆的水平传播，而MRMP的出现促使新的抗MP 药物不断被研发出来，如Lefamulin、Solithromycin、Nafithromycin、Omadacycline、 Zoliflodacin 等［17］。

除抗生素外，MP 治疗药物还有糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫调节剂、中药、维生素、疫苗等，但上述药物一般用于重症MP 感染患者［45-48］。彭万胜等［49］将41 例重症MPP 患儿随机分为早治疗组19 例（后自动出院1 例）和晚治疗组22 例（后自动出院、结局不明3 例），并在阿奇霉素及其他常规治疗基础上分别于入院24 h 内和入院72 h 给予糖皮质激素地塞米松 0.2～0.5 mg•kg-1•d-1静脉滴注，结果显示，治疗7～10 d 后早治疗组患儿发热持续时间及住院时间均明显短于晚治疗组，早治疗组患儿血清C 反应蛋白水平低于晚治疗组，而两组患儿治疗7 d 后胸部X 线检查结果改善率、治疗失败率及肺外器官受累发生率间无统计学差异。涂金伟等［50］进行的一项包含9 项随机对照试验共920 例难治性MPP 患者的Meta 分析结果显示，糖皮质激素辅助治疗有利于提高难治性MPP 患者总有效率并缩短患者住院时间、退热时间、肺部阴影消失时间。日本一项针对2 228 例成人MPP 患者的研究表明，与低剂量糖皮质激素治疗相比，高剂量糖皮质激素治疗有利于改善患者临床症状，但患者住院时间延长、需胰岛素治疗的高糖血症增多、糖皮质激素药物成本增加，且患者发病30 d 内病死率并未有效降低［51］，因此成人MPP 患者使用糖皮质激素治疗的益处仍需进一步研究。王仙金等［52］进行的一项Meta 分析结果显示，丙种球蛋白辅助治疗儿童难治性MPP 有利于缩短患儿体温恢复正常时间、咳嗽缓解时间、肺部啰音消失时间并提高治疗总有效率。

7 小结与展望

MP 感染发病率及致死率较高，极端年龄如儿童等MP 感染尤需重视，血清学诊断、及早治疗是保证MP 感染治疗效果的关键，而早期MP 感染的治疗建议选择大环内酯类抗生素。近年来，包括基因组测序和分子学应变分型在内的关于MP感染病理生理学及机制研究取得一定进展，但现实中仍存在亟待解决的问题，如及时、快速、准确的MP 检测技术及MP耐药机制、新型抗生素的有效性和安全性等。

本文无利益冲突。