甲状腺全切术后甲状旁腺功能减退的研究进展

朱红杨，印国兵

（重庆医科大学附属第二医院 乳腺甲状腺外科，重庆）

0 引言

甲状旁腺功能减退（HPT）是甲状腺全切术后最常见的并发症。大多数患者在数月内恢复，但仍有部分患者发展为永久性HPT。一旦发生术后HPT 则需要更频繁的门诊随访以及更高的医疗费用，此外，低钙血症所引起的众多症状大大影响患者的生活质量。随着研究者对术后HPT 的重视，涌现出越来越多的新技术以保护甲状旁腺。现本文对术后HPT 的发病情况、危险因素、预防措施、治疗方法等方面进行综述。

1 流行病学

根据欧洲一项队列研究估计，手术后HPT 在人群中的患病率为22/100000[1]。各文献报道的发病率受手术范围、术中是否原位保存甲状旁腺及术者经验等多种因素影响，差别较大。根据一篇系统回顾文献统计[2]，暂时性HPT 的发病率约19%～38%，永久性HPT 的发病率为0%～3%。

2 症状

术后HPT 的大多数体征和症状是由低钙血症引起，因为低血清钙离子可改变神经、认知、肌肉和心脏功能，引起一系列症状。主要包括感觉异常、肌肉痉挛、疲劳感，少数患者会出现认知功能障碍，包括记忆受损、交谈能力受损、注意力不集中，还有部分患者出现椎体外系运动障碍、癫痫发作、心脏功能损害等症状[3]。

3 分类

根据术后功能恢复的时间，HPT 分为暂时性的HPT 和永久性HPT，这是目前使用最为广泛的分类方法。根据美国甲状腺协会的定义，暂时性HPT 指术后甲状旁腺激素低于正常参考值下限持续时间≤6 个月，而永久性HPT 指术后甲状旁腺激素低于正常参考值下限持续时间＞6 个月。然而，对于明确诊断永久性甲状旁腺功能低下症所需的随访时间仍未达成共识。Kim Seok-Mo 等[4]对1467 名接受甲状腺全切的患者进行追踪，在术后1 年随访时22 人仍有HPT，在这22名患者中，有5 名患者的甲状旁腺激素（PTH）水平在此后的随访期间稳定上升，在（27.6±2.9）个月后恢复正常，之后停止补充钙和维生素D。因此，诊断永久性HPT 所需的随访时间仍需进一步研究，以确定甲状旁腺功能恢复可能出现延迟的患者，对于这部分患者，临床医生可适当增加随访时间以避免不必要的治疗。

4 影响因素

4.1 解剖因素

在胚胎发育过程中，甲状旁腺起源于内胚层，由第三和第四咽囊的背侧发育而来，上甲状旁腺起源于第四咽囊，在胚胎发育过程中，它们逐渐与咽囊壁分离，转而依附于甲状腺背侧，下甲状旁腺起源于第三咽囊背侧，在胚胎发育过程中，下甲状旁腺随着胸腺组织一起向纵隔迁移，因而下甲状旁腺位置较上甲状旁腺变异更大，异位的下甲状旁腺可分布在其下降路径的任何位置[5]。此外，正常甲状旁腺呈淡黄色，与颈部脂肪淋巴结组织颜色相近，在进行手术过程中，若不加以仔细鉴别，容易误切，引起手术后HPT。

甲状旁腺的血供亦存在变异，其供血血管主要由甲状腺上动脉和甲状腺下动脉发出。上甲状旁腺的血供约77%来自甲状腺下动脉，15%来自甲状腺上动脉，8%由甲状腺上、下动脉吻合支发出供应。下甲状旁腺由甲状腺下动脉供血占90.3%，由甲状腺上动脉供血占5%[6]。受甲状旁腺位置变异影响，甲状旁腺供血血管走行亦不固定，且甲状旁腺供血血管为终末动脉，侧支循环较少，一旦受到损伤，将导致甲状旁腺缺血坏死。

4.2 其他影响因素

手术后HPT 的发生与多种因素有关，全段甲状旁腺激素（iPTH）是反映甲状旁腺功能最直接的指标，术后早期iPTH 检测可有效识别出发生HPT 的患者。Suwannasarn M等[7]认为术后4 h 的iPTH 测量值和iPTH 下降的百分比不仅能预测术后早期低钙血症，还能预测术后永久性HPT，前者灵敏度和特异度分别为100%、80.4%，后者灵敏度和特异度分别为94.7%、84.8%。iPTH 下降百分比在一定程度反映了甲状旁腺功能受损程度，即术中甲状旁腺受损伤程度，对术后早期低钙血症有较好的预测作用，同时与永久性HPT 也有密切的联系。

在对术后HPT 的观察与治疗中，有学者注意到低镁与术后HPT 存在相关性，Nellis JC 等[8]的研究对620744 名患者的数据库进行分析，发现低镁血症是术后低钙血症的独立危险因素，并与住院时间延长和护理费用增加显著相关。就目前数据而言，围手术期患者血镁和血钙之间的关系仍需进一步研究，以确定纠正镁代谢障碍是否可以降低手术后HPT 的发病率。

围手术期维生素D 缺乏是否会导致术后甲状旁腺功能低下的发病风险增加目前存在争议。一些学者认为术前缺乏维生素D 会增加患者术后发生低钙血症的风险，延长患者的住院时间，甲状腺切除术前补充维生素D 可改善预后[9]。而Manzini G 等[10]认为，维生素D 缺乏不能预测低钙血症，即使是严重的维生素D 缺乏症（＜10 ng/mL），也只显示出短暂性甲状旁腺功能低下风险升高的趋势，但不能预测永久性甲状旁腺功能低下。但现有文献的研究对象均有异质性，尚需要大样本的随机对照实验来进一步验证维生素D 缺乏与甲状旁腺功能低下的关系。

此外，术者的临床经验也是重要影响因素。手术过程中，对甲状旁腺的识别主要取决于术者的肉眼识别，术者的手术经验在此过程中起着重要作用，手术经验更为丰富的术者，手术相关并发症的发生率更低[11]。

5 预防措施

5.1 甲状旁腺原位保存及甲状旁腺供血血管保护

甲状旁腺的原位保存是避免术后HPT 最重要的措施。通常上甲状旁腺的识别较为容易，因为它们位置相对固定，而下甲状旁腺因位置变异较大，识别与保存更为困难。Lorente-Poch L 等[12]根据原位保存的甲状旁腺数目对研究对象进行分组，通过比较各组之间HPT 的发生率，发现原位保存的甲状旁腺数量是影响HPT 发生的强有力的变量。甲状旁腺保存数量越低，术后出现甲状旁腺功能的几率越大。

甲状旁腺供血血管与甲状腺关系密切，甲状旁腺供血血管为终末动脉，受到损伤后将引起甲状旁腺缺血坏死，因此，对甲状旁腺供血血管的保护也是预防术后HPT 的重要措施。

5.2 甲状旁腺负显影

甲状旁腺负显影技术是将染色剂注入甲状腺内，因染色剂在甲状腺与甲状旁腺中分布浓度不同，从而将甲状旁腺与甲状腺区别开来。张海艳等[13]的研究发现，与对照组相比，使用纳米碳进行甲状旁腺负显影提高了淋巴结清扫数目，且术后甲状旁腺损伤明显少于对照组患者，术中通过纳米碳负显影技术对甲状旁腺的识别和保护，可有效降低术后血清钙和甲状旁腺激素下降的发生率。

5.3 甲状旁腺自体移植

术中对意外切除的甲状旁腺及时进行甲状旁腺自体移植，这是保证术后甲状旁腺功能的重要方法。在最近的一篇报道中，朱精强等[14]提出了一套新的甲状旁腺位置分类方法，以便更好地识别以及指导术中是否进行甲状旁腺自体移植。该研究根据甲状旁腺与甲状腺及胸腺的位置关系，将甲状旁腺分为A1～A3、B1～B3 共6 种类型。A1 型甲状旁腺位于甲状腺背膜外紧贴甲状腺组织，A2 型部分或全部嵌入甲状腺中，A3 型位于甲状腺内，难以原位保存；B2 型位于胸腺内，B3 型位于胸腺周围，二者均易于原位保存，B1 型包括除B2 及B3 外的其他所有类型，位置变化较大但易于原位保存。最常见的为A1 及B1 型甲状旁腺，双侧上极甲状旁腺因其位置及血供较为固定，A1 及B1 型甲状旁腺均可获得较好的保存，而双侧下极甲状腺因其滋养血管于术中分离时易受损，故建议对A1 及B1 型下极甲状旁腺进行自体移植。

6 治疗

治疗主要为对症治疗，通过钙剂以及活性维生素D 制剂维持血清钙离子水平是目前主要治疗措施，短期内可通过静脉滴注碳酸钙制剂补充，但多数患者仍需要数周至数月的时间才能恢复正常甲状旁腺激素水平，因此，口服药物是长期治疗的主要方法[15]。Zhang Deguang 等[16]认为术后早期低血钙水平可能刺激自体甲状旁腺功能恢复，因此，建议在甲状腺切除术后早期避免外源性钙的补充，将血清钙维持在稍低于正常参考值下限，将有助于甲状旁腺功能恢复。而Sitges-Serra A 等[17]提出了“甲状腺旁腺夹板”的假设，即甲状旁腺功能恢复期间，将血钙维持在正常参考值上限附近，减少对甲状旁腺细胞的分泌刺激，有助于受损伤甲状旁腺细胞的功能恢复。目前尚需进一步研究以确定术后促进甲状旁腺功能恢复的最佳血钙浓度。

重组人甲状旁腺激素（rPTH）是近年来HPT 治疗的研究热点，自美国食品药品管理局（FDA）批准rPTH 用于难治性HPT 以来，已有较多文献对rPTH 的治疗效果进行了研究。长期使用rPTH 的有效性与安全性已得到证实，除此之外，与传统口服治疗方法相比，使用rPTH 可减少患者经口服摄入的钙及活性维生素D，增加肾脏对钙的重吸收，减少经尿液排出的钙，改善血磷水平，降低了肾结石及肾功能不全的风险，提高患者的生活质量。

此外，尚有干细胞治疗、基因治疗、缓释型人重组PTH 等治疗方法，但目前相关文献报道较少，缺乏有说服力的数据，因而目前其临床应用价值有限。

7 小结

随着手术水平的发展以及外科医生对术中甲状旁腺的保护，术后HPT 的发病率逐渐下降，但术后HPT 仍是甲状腺全切术后发病率最高的并发症，严重影响患者术后生活质量。虽然能通过药物治疗缓解HPT 的症状，但术中识别并原位保存甲状旁腺以及对甲状旁腺供血血管的保护仍然是预防术后HPT 最主要，也是最有效的措施，同时，一些甲状旁腺保护的新技术和越来越多先进的治疗方法不断出现，最终的结果是术后HPT 的发病率越来越低。尽管目前HPT 仍有着较高的发病率，但是随着学者们的不断探索，对于HPT 的预防及治疗将不断有新的认识。