特利加压素在感染性休克中的研究进展

陈湘威，马盈盈

（中山大学附属第三医院，广东 广州）

0 引言

脓毒症（Sepsis）是由于机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能不全。感染性休克是脓毒症的一种类型，是导致病死率明显增加的循环系统衰竭、细胞核代谢异常[1]。脓毒症和感染性休克每年影响世界数百万人，死亡率到达25%以上[2]。研究显示，小剂量的特利加压素可能升高对其它血管活性药物抵抗的感染性休克患者的血压，恢复血管缩张力，保持肾血流量及尿量[3-5]。2016 年脓毒症治疗指南[2]明确推荐使用小剂量的特利加压素以降低去甲肾上腺素的剂量。本文将特利加压素在感染性休克中的临床应用进行概述。

1 感染性休克

1.1 发病机制

感染性休克是全身炎症反应综合征导致自身损害的结果。当机体受到感染性侵袭时，可引起全身炎症反应。细菌或毒素激活巨噬细胞等炎症细胞，释放大量的炎症介质，其中白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是最早释放的炎症介质，可进一步激活机体炎症细胞，引起广泛的全身代谢和生理功能的改变，主要包括：①发热和白细胞动员；②肝脏合成功能改变；③能量利用障碍；④血管通透性增加等[1]。

感染性休克主要病理生理变化是广泛血管舒张和毛细血管通透性增高，使有效循环容量明显减少。其主要的发病机制是：①一氧化氮爆发性释放：TNF 等炎症性细胞因子刺激巨噬细胞、中性粒细胞等，激活一氧化氮合酶，使一氧化氮爆发性释放，血管强烈扩张，严重时出现对α 受体激动剂无反应的“血管麻痹”状态；②血管内皮损伤和毛细血管通透性增加，大量液体渗出血管，同时，骨骼肌细胞膜被破坏，使液体进入细胞外；③炎症性细胞因子同时经经典及旁路途径激活补体系统，C3a 和C5a 等补体系统激活产物引起毛细血管扩张和通透性增加；④微生物的各种抗原因子与凝血因子Ⅻ激活凝血、纤溶、激钛及激肽系统，导致血管扩张[1]。总之，细菌、病毒、真菌、毒素等感染性致病原通过激活机体免疫炎症反应，导致强烈的血管扩张和毛细血管通透性增加，从而出现循环血流减少、组织灌注不足、器官功能障碍。

1.2 治疗

2018 年拯救脓毒症患者委员会（Surviving Septic Campaign，SCC）在原3 小时、6 小时集束化治疗的基础上，提出新的脓毒症集束化治疗，包括：①测定血乳酸；②使用抗生素前采集血培养；③使用广谱抗生素；④采用晶体液进行液体复苏，液体量达到30mL/kg 或乳酸≥4mmol/l；⑤当液体复苏期间或液体复苏后平均动脉压仍然无法达到≥65mmHg 时使用血管加压素[6]。

2 特利加压素

2.1 药理学作用

特利加压素（Terlipressin）是一种天然精氨酸血管加压素（Arginine Vasopressin，AVP）类似物。其化学名为三甘氨酸-赖氨酸加压素（Triglycyl-Lysine Vasopressin），是一种合成的12 个氨基酸多肽，是新型长效天然精氨酸加压素[5,7]。特利加压素是一个前体药物，本身无生物活性，在循环中被氨基肽酶切除N-端3个甘氨酸迅速转化为具有生物活性的赖氨酸加压素，这导致了血管活性赖氨酸血管加压素的“缓慢释放”。“缓慢释放”机制使特利加压素的药物半衰期长达6h，引起门静脉压持续降低约103 分钟，其消除半衰期为50min[5,7]。加压素不足可导致儿茶酚胺抵抗的感染性休克、心源性休克和心脏骤停患者出现低血压。研究显示，输注特利加压素到产生加压素的血药浓度为20-30pg/mL 时，灌注不足的器官会产生升压反应。静脉给予低剂量的特利加压素可恢复肾、肠系膜、肺和心血管的血管扩张力[5]。

2.2 生理作用

血管加压素是从脑垂体释放的一种具有多种生理作用的肽激素，又称抗利尿激素。血管加压素通过激活血管平滑肌中V1 受体来诱导血管收缩[8]。特利加压素作为一种加压素类似物，其治疗感染性休克的主要机制：①作用于血管平滑肌细胞的V1 受体，通过与磷脂酶C 结合和增加细胞内钙离子浓度介导，收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，增加有效循环血量和心输出量，从而升高血压；②激活肾收集管和内皮细胞的V2 受体产生抗利尿效应，使尿量增加，减少肾损伤。特利加压素是一种合成的抗利尿激素类似物，对V1 受体具有更大的选择性，因此，能有效替代或补充抗利尿激素[9]。

2.3 特利加压素治疗感染性休克的研究现状

2.3.1 对血流动力学的影响

特利加压素能改善感染性休克患者的血流动力学。张晓勤[10]等的研究发现，对于经积极液体复苏并使用大剂量去甲肾上腺素治疗后、循环仍难以维持的感染性休克患者，加用特利加压素能使外周循环阻力指数（SVRI）、平均动脉压（MAP）明显上升，6h 内能达到目标水平，且心指数（CI）显著下降，尿量增多。Albanese[11-13]的研究与之基本一致。陈志[14]等的研究发现，静脉微量泵入特利加压素0.01-0.04 U/min，患者48 h、72 h 心率显著减慢，72 h 中心静脉压(CVP) 明显降低。Choudhury[15]等的研究显示， 92.9% 的肝硬化合并感染性休克患者在使用特利加压素48 小时内平均动脉压能达到65mmHg 以上。此外，在不影响脓毒症患者微循环的情况下，增加0.5mg 的特利加压素可以改善患者的血流动力学参数，以减少去甲肾上腺素的用量[16]。2016 年脓毒症治疗指南也明确推荐使用小剂量的特利加压素以降低去甲肾上腺素的剂量[2]。

特利加压素也能改善感染性休克的老年、儿童患者的血流动力学。罗俊华[17]的研究显示，对于高龄感染性休克患者，小剂量持续输注特利加压素联合去甲肾上腺素在用药后6h-48h 患者心率显著降低，平均动脉压、乳酸清除率明显增高，每小时尿量和肌酐清除、滤过水排泄分数升高。方放[18]等发现使用多巴胺治疗无效的超高龄（≥80 岁）感染性休克患者改用特利加压素后平均动脉压较前明显升高、休克指数明显下降、心率升高，而直接使用特利加压素的超高龄感染性休克患者也可产生相同治疗效果。在难治性休克儿童的血管加压素/肌力治疗中加入特利加压素可以升高平均动脉压、降低心率[19]。

2.3.2 对并发症、死亡率的影响

单独使用特利加压素或将其与去甲肾上腺素联用并不能改善感染性休克患者的并发症、死亡率。Gordon[20]等的研究显示，单纯使用去甲肾上腺素的157 例感染性休克患者与早期（6h 内）开始加压素治疗（＜0.06U/min）的165 例感染性休克患者相比，28 天死亡率无差别，分别为27.5%、30.9%。同时，Russell[21]的研究也显示，特利加压素并不能改变患者的28 天死亡率及90 天死亡率。另一项多中心、双盲的随机对照研究的结果也显示，早期使用特利加压素（20-160μg/h）与去甲肾上腺素治疗感染性休克，并不能改善患者的28 天死亡率、疾病严重程度[22]。Albanese[11，12，14，13]等的随机对照研究结果与之一致。此外，特利加压素也不能降低难治性休克的儿童的死亡率[19]。但是，Choudhury[19]等的研究显示，使用特利加压素治疗的48h 生存率为95.2% ，比使用去甲肾上腺素治疗的患者显著增高（71.4%）。动物实验数据表明，与抗利尿激素相比，特利加压素能延长生存时间[24]。

2.3.3 不良反应

由于血管加压素作用的V 受体分为V1 、V2、V3，V1 受体除了分布于血管平滑肌细胞，还分布于心肌细胞、肾集合管、子宫平滑肌细胞，V2 受体分布于肾集合管、内皮细胞，V3 受体分布于脑垂体。因此，当血管加压素进入体内，可激活多个部位的V 受体，引起相应的不良反应。

2.3.3.1 心律失常

心律失常是特利加压素常见的不良反应。研究显示，无急性冠脉综合征、严重心力衰竭的396 例患者使用血管加血素后，0.76% 的患者出现心脏骤停[21]。另一项研究中0.98% 的患者出现严重心律不齐，3.4%的患者出现急性冠脉综合征[20]。此外，还有患者出现急性心肌梗死或心肌缺血、心律失常，其发生率分别为0.68%、2.38%[22]，但是其发生率较去甲肾上腺素低。

2.3.3.2 局部缺血

高剂量特利加压素能引起血管收缩，因此，使用时会出现不同程度组织缺血[22]。研究显示，使用特利加压素的患者中，5.4%-12.6%的患者出现局部缺血，并且76%的缺血患者是在输注特利加压素的第一个24 小时即出现。此外，1.02%-8.5%的患者出现急性肠系膜缺血[20][22]。但是，特利加压素并未增加难治性休克儿童组织缺血的风险[19]。

2.3.3.3 其它

一项病例报道，一位肝硬化患者在长期使用（21 天）特利加压素后出现低钠血症。使用特利加压素后出现低钠血症可能是由于特利加压素作用于内脏V1 受体和肾集合管中V2 受体。还有病人出现腹泻、腹痛等不良反应[22]，可能与特利加压素作用于各部位的V1、V2 受体有关。

3 总结与展望

综上所述，小剂量的特利加压素能改善感染性休克患者血流动力学，降低去甲肾上腺素的剂量，但是，局部组织缺血、严重心律失常等不良反应随着剂量的增加而增高。因此，在使用特利加压素进行液体复苏时，应反复评估患者的血流动力学，避免大剂量的特利加压素输注，减少不良反应的发生。同时，仍需要更多大样本、多中心的随机对照研究验证特利加压素对于感染性休克患者病死率、并发症的改善效果。