睾丸微石症与男性不育相关性的临床研究进展

2020-12-25雍姗姗杨雅丽阳方董良李俊君谭琨俞旭君

世界最新医学信息文摘 2020年24期

雍姗姗，杨雅丽，阳方，董良，李俊君，谭琨，俞旭君

（1.成都中医药大学附属医院，四川成都；2.成都中医药大学附属生殖妇幼医院，四川成都）

1 概述

睾丸微石症（testicular microlithiasis， TM）是以睾丸内多发钙化为特征的一种临床综合征，是一种相对少见的疾病。它是睾丸生精小管内以钙盐为核心的沉积物，B 超检查可见睾丸实质内多发性的微小钙化灶。TM 由Priebe[1]于1970 年在一名4 岁男孩的骨盆X 线片上首次发现有双侧弥漫性睾丸钙化。1973 年Weinberg 等[2]报道了一例睾丸未降患者双侧睾丸微结石（TM）的影像学表现。其通常是在阴囊超声时被偶然发现，最早在1987 年它的声像图特征被描述为[3]：睾丸内弥漫性分布的细小、均匀、明亮的无阴影回声，累及一个或两个睾丸。后来，这一描述被进一步界定为“睾丸内随机分布的、直径1～2 mm 的高回声。”

关于TM 的发生率，目前已有大量的研究调查，综合分析后发现在有症状的成人中TM 的发生率为0.6～9.0%，无症状成人TM 的发生率为2.4～5.6%[4]。同时，有研究表明，TM 患者中男性不育症的发生率为17～23%，男性不育症患者中TM 的发生率为3.1～6.9%[5]。

TM 与男性不育症的关系成为近年来研究者们关注的重点。TM 合并的不育症病因比例很高[6]，包括有附睾炎、睾丸炎、精索静脉曲张、睾丸发育不良等，TM 不但和男性不育症有密切关联，它合并有其他不育症病因时，更容易诱发男性不育症。同时，一项系统回顾性分析表明[7]，TM 与睾丸癌（Testicular Cancer，TC）具有显著相关性，但两者的发生风险关系需要进行更多的研究来阐明。在不育的男性中合并TM 的患者睾丸癌发病率比未合并TM 的患者高出18 倍，并且患有TM 的不育男性随着时间的推移更容易患睾丸癌[8]。

2 病因及发病机制

目前，TM 的病因尚不明确。在许多研究中发现TM 与男性不育症、萎缩性睾丸、睾丸发育不良、睾丸肿瘤、睾丸囊肿、附睾或精索囊肿、睾丸附睾炎、睾丸或睾丸附件扭转、睾丸鞘膜积液、精索静脉曲张、艾滋病、神经纤维瘤及一些遗传性疾病等有关。有学者[9]研究认为TM 的形成与精索静脉曲张（varicocele， VC）导致睾丸微循环及代谢障碍从而引起的生精细胞碎片形成有关。VC 能够提供睾丸微小结石形成的病理基础，提示精索静脉曲张可能是睾丸发生微小结石的病因之一，两者同时发生会进一步导致并加重男性生殖功能障碍。Zhang 等[10]研究发现纳米细菌（nanobacteria，NB）也可能与TM 的发生有关。除此之外，有研究表明TM 的发生率在患有Klinefelter’s 综合征的男性中高达17.5%[11]，在唐氏综合征的男性中高达36%[12]。

对于TM 发病机制的研究，Vegni-Talluri 等[13]采用光镜和电镜对TM 进行了研究，确定了它的来源和结构。认为微结石的形成是含有固缩核和囊泡的退化细胞沉积在曲精小管内形成钙核，结缔组织纤维层包绕钙核。Nistal 等[14]通过电镜研究发现，TM中的微小结石呈多发性，位于退化的生精小管内，呈球形，其中心为生精小管上皮细胞碎屑，糖蛋白和钙盐呈环形分层沉积在碎屑上，外周有数层胶原纤维样组织，约20～60%的生精小管有退化现象。由此，大多数学者推测TM 的病理机制是由于睾丸足细胞功能减退，使得曲细精管的管壁变性坏死、脱落的上皮细胞或细胞碎屑未能被及时清除而堆积于曲细精管管腔内，继而钙盐沉积于坏死的细胞或细胞碎屑上形成微小结石的钙化灶。DeJong 等[15]用拉曼光谱技术发现其分子成分全部为羟磷灰石。

3 影像学诊断

TM 作为一种影像学诊断，往往是在超声检查时被发现。睾丸位于阴囊内的浅表位置，因此彩色高频超声是诊断本病的首选方法，具有简单性、无创性及准确性。

Bennett[16]等将TM 分为经典型睾丸微石症（CTM）以及局限型睾丸微石症（LTM），CTM 是指每个切面均能发现5 个以上直径＜3mm 的点状强回声，后方无声影，且所有点状强回声均相互独立，弥散分布于睾丸实质内，而后者是指每个切面有少于5 个直径＜3mm 的钙化点者。临床上还常常使用将其中的CTM 按照每个切面钙化点的个数分为的3 级分级法[17]：1 级为5～10 个；2 级为11～20 个；3 级为20 个以上。不育症患者的超声检查中[18]，可能表现出异常回声，包括片状不均匀性、低回声病变或回声病灶。胡文江等[19]的研究认为TM 患者睾丸内部血流动力学较睾丸回声正常者无明显改变。而罗永科等[20]证实TM 合并VC 患者睾丸动脉、精索静脉血流动力学均存在不同程度的改变，VC 严重程度与睾丸微小结石数量呈正相关。

TM 声像图具有特征性，故超声即可确定诊断，其可重复性、无创性在诊断和随访中具有优越性。其它检查手段，如MRI，因其看不到微小钙化点，在TM 的诊断中没有直接作用[21]。但如果超声发现其他异常或可疑病变时，CT、MRI 或睾丸活检可进一步加以明确诊断。

4 TM 与男性不育

虽然TM 与男性不育间的关系尚不明确，但受到越来越多的学者关注和研究。据报道[22]，在生精缺陷严重的低精子症和丸体积缩小的患者中，TM 的发生更为普遍。

TM 导致的精子数量减少可能与曲细精管的阻塞相关，发生这种情况的概率大约有30～60%[23]，Thomas 等[24]的研究指出伴有TM 的不育症患者的精液质量中，精子的活力及移动度比非TM 患者的精子活力和移动度明显下降，精子的功能与睾丸微石症的程度明显相关。

许超等[25]采用3 级分类方法：将TM 分为3 个级别（与Yee等的CLM 3 级分级法不同）：1 级（1 个～5 个），2 级（6 个～20 个）以及3 级（＞20 个），统计分析各级别TM 患者的精液参数发现：2级TM 的精液参数与3 级相比有差异，与l 级比没有差异。说明睾丸微石症的分级越高，精液质量相对较差，睾丸微石症2 级患者的精液参数不稳定。邓春华等[26]的研究发现CTM、LTM 及阴性组间的发病年龄、双侧睾丸体积、双侧睾丸动脉阻力指数（RI）、精液量及其精子畸形率均无明显差异（P＞0.05）。CTM 组的双侧睾丸动脉峰值流速（PSV）及精子密度、精子活力均明显低于LTM 组及阴性组（P＜0.05），但在LTM 组及阴性组间并无明显差异（P＞0.05），得出睾丸微石症可能是造成不育患者精液质量下降的原因之一。崔海鹏等[27]通过精液对比分析，发现TM 患者中精子密度，精子活力及精子存活率均低于正常人，存在统计学差异，可说明TM 对睾丸的生精功能具有减弱作用。毛卫林等[28]对159例TM 患者研究显示：CTM、LTM 组与对照组睾丸体积、精子浓度、总活力、精子前向运动之间具有差异，得出结论TM 与成年男性精液质量密切相关，且CTM 组患者的精液质量显著差于LTM 组。

赵永平等[29]的分析得出TM 组与对照组间比较，精子细胞凋亡率、精子核成熟度及精子DNA 碎片率均具有显著性差异（P＜0.01）。一项研究的精液数据分析显示[30]：经典型、局限型、阴性组患者精子活动率、成活率和密度之间差异有统计学意义（P＜0.05），而精液量、精子畸形率方面之间差异无统计学意义（P＞0.05）。同时有研究显示，TM 患者不会增加不育男性产生抗精子抗体（AsAb）的风险[31]。

睾丸微石症可影响患者的精子质量，尤其影响精子的浓度与精子的活力。Xu 等[32]的研究显示在30%至60%的TM 患者中，精子数量、精子活力下降的原因是生精小管的梗阻。有证据显示[33]，TM 是一种以睾丸发育不全为主的综合征，可通过影响睾丸生殖功能，如生育能力下降、睾丸肿瘤等。在生精小管中钙化灶引起梗阻，引起继发性炎症，增加血压及睾丸供血不足，影响精子质量，对男性的生育能力造成影响[34]。De Jong 等[12]指出伴有TM 的不育症患者睾丸活检显示曲细精管萎缩，30%～40%曲细精管中存在细胞碎片。退化的曲细精管影响精子的产生，而萎缩的曲细精管、细胞碎片和钙化灶阻碍精子的运动，这可能是男性不育的原因。

5 治疗及随访

由于TM 的病因尚在探索阶段，其治疗及预防等并没有疗效确切的方法。因TM 的发现常合并其他原发的男性生殖系统疾病，可进行相应对症治疗。一项研究[35]对因睾丸疼痛不适的单纯TM患者给予抗感染、止痛、局部理疗等治疗后症状均有好转，但易反复发作。曾有学者使用他莫西芬（20mg，3 次/d）治疗TM 引起的不育症，但疗效欠佳。目前对于TM 所引起的不育症精子卵浆内注射技术（ICSI）是疗效最好的方法。杨毅等[36]应用中医药的方法对TM 所致的不育以补肾疏肝、活血化瘀为治疗原则的中药对TM 不育患者精子浓度、活力和活率较治疗前均有提高，精子畸形率有所下降，赵炎[37]等对45 例合并TM 的不育采用补肾益精、聚精助育的方法治疗发现可增加睾丸血流、明显改善精子质量。由此可见，中医药在此领域可能也具有一定的疗效。有研究表明，有8%～54%的睾丸微小结石症患者伴随睾丸生殖细胞肿瘤[38]，后续治疗建议患者密切随访。因此，睾丸微小结石症患者应定期随访，至少每6 个月至12 个月复查1 次，首选彩色多普勒超声检查，合并肿瘤等疾病时应行血清肿瘤标志物、CT、MRI、睾丸活检等观察是否发生恶变，及时发现异常病变，为早期临床干预提供依据。