急性胰腺炎的镇痛药物选择

吕兵 ,彭彦辉

（华北理工大学附属河北省人民医院，河北 石家庄）

0 引言

急性胰腺炎（AP）常常以腹痛为主要症状，当局部炎症反应改善时会自发消失。虽然没有研究表明疼痛程度和AP 严重程度之间有任何关联。但是，在严重的胰腺炎患者中疼痛常持续更长的时间，并导致血液动力学不稳定。另外，疼痛的存在与否还是恢复正常饮食的重要参考因素。在疾病初期，镇痛是治疗的重要措施。而镇痛药的选择，一致存在争议。一些专家建议应避免使用阿片类药物，担心其导致Oddi 括约肌（SO）痉挛，使病情恶化。实际上，阿片类药物治疗AP 疼痛尚未形成明确观点，临床上用药往往是个人选择。这篇文章梳理了目前已有的证据，从中总结了一些有价值的观点，供临床医师参考。

1 阿片类药物与SO 运动

目前多数的阿片类药物均对SO 压力有影响，其中吗啡的影响最大。根据影响的程度Krishnamurthy 将阿片类药物分为4 个等级，我们常用的吗啡和哌替啶均位于最高级别[1]。可见，哌替啶对SO 压力影响并不小，并非传统上认为的那样安全。

对于胆囊切除术（LC）后患者，阿片类药物的风险更高，更容易引起胆道压力升高。首先是因为这些患者失去了可缓冲压力的器官。Coelho 的实验显示，无论有无胆囊，吗啡、哌替啶、喷他佐辛均会导致负鼠SO肌电活动增加，但只有LC 术后的负鼠胆道压力升高[2]。人类胆囊同样可缓冲胆道压力的变化[3]。其次，LC 术后病人本身即可存在SO 压力异常或功能障碍。LC 术后6 个月，CCK 抑制SO 相位收缩的能力便会降低，约10-20%的患者会经历胆绞痛[4]。

2017 年，美国食品和药物管理局（FDA）警告，胆囊切除的患者禁止使用Viberzi（eluxadoline），这是一种用于治疗腹泻型肠易激综合症的阿片类药物。对于没有胆囊的患者，仅应用Viberzi 的1-2 剂便可出现AP 的 症 状。从 2015 年 5 月 到 2017 年 2 月，FDA 收到120 例严重和死亡病例。在68 例报告了胆囊状态的患者中，56 例没有胆囊。死亡病例2 例，同样没有胆囊，其中1 例死亡与AP 相关，另1 例与SO 痉挛有关[5]。Eluxadoline 激动μ 受体导致SO 的收缩，同时拮抗δ受体阻止SO 松弛，可能正是这种双重作用，使它对SO的影响更加突出[6]。这次禁用事件再次引起对阿片类药物安全性的讨论，对于容易诱发AP 的药物，应用于治疗AP 显然存在风险，尤其是针对LC 术后患者。

2 动物实验

阿片类药物除了通过诱发SO 痉挛导致AP 发生，对AP 的炎症进展同样有影响。2016 年，George 对比吗啡及纳曲酮（非选择性阿片受体拮抗剂）对小鼠AP的影响。结果显示，吗啡组胰腺/体重比(胰腺萎缩标志物)显著降低，胶原分泌增加(P＜0.05)。而纳曲酮组明显减少胰腺炎症浸润和纤维化改变，并可防止胰腺萎缩(P＜0.05)[7]。该实验显示阿片受体在AP 炎症和纤维化的调节过程中起重要作用。

为防止阿片类药物对小鼠AP 的作用存在模型特异性，2018 年，Barlass 利用 3 种药物（雨蛙素、L- 精氨酸、乙醇- 棕榈油酸）诱导小鼠AP 模型，观察吗啡对其影响。盲法定量分析显示，相比安慰剂组，吗啡组小鼠的胰腺在48h、72h 和120h 时坏死范围更大，形态学恢复较弱。另外吗啡组巨噬细胞浸润延迟，肠道通透性更高，因此细菌易位明显增多[8]。人体的吞噬系统是重要的微生物屏障，若受到损害会直接导致感染扩散。除了延迟巨噬细胞浸润，阿片类药物还可通过抑制自噬体融合，从而降低细菌清除率，导致感染扩散[9]。而扩散的细菌又可通过激活Toll 样受体（TLR）诱导白细胞介素17A（IL-17A）的基因表达上调，IL-17A 损害肠道上皮屏障功能，进一步加重细菌易位[10]。

Barlass 的研究还发现，与野生小鼠相比，敲除μ 受体基因的吗啡组小鼠并不会出现坏死增多。这说明吗啡的影响是由μ 受体介导。为了进一步验证μ 受体的作用，Barlass 给野生小鼠AP 模型联合应用纳曲酮和吗啡， 48h 时胰腺坏死较单用吗啡明显减少。目前多数阿片类药物的镇痛机制是激动μ 受体，若这些药物均可加重胰腺坏死，延缓炎症消退和组织再生，那么我们应重新审视胰腺炎的镇痛措施，减少阿片类药物在AP 患者的使用。

3 临床对照实验与用药选择

3.1 阿片类药物vs 阿片类药物或安慰剂

可能忌惮于强烈收缩SO 的作用，目前多数临床实验研究的药物并非吗啡。1984 年，Blamey 对比丁丙诺啡(0.3mg)和哌替啶(100mg)对AP 患者的镇痛强度和时长，结果显示，两组患者用药前后疼痛程度改变无显著差异，缓解时间也无明显差异[11]。我国肖建新的实验同样显示这两种药物治疗AP 疼痛效果和副作用相似[12]。依据Krishnamurthy 的分类，相对丁丙诺啡，哌替啶引起SO 收缩的风险更大[1]。而且，哌替啶用药安全窗较窄，副作用更复杂，对伴有肝、肾功能障碍及神经系统疾病患者不适用[13-14]。而丁丙诺啡几乎可完全被肝脏代谢为无活性物质，可以安全地用于肾功能衰竭及癫痫患者。在动物实验中，丁丙诺啡还减轻了大鼠AP 模型的胰腺水肿[15]，但这在人体尚未证实。

AP 病程早期常需持续或多次应用镇痛药物，透皮芬太尼贴是个很好的选择。Stevens 的实验显示，用药24h 后，实验组疼痛评分与空白对照组出现显著差异。接下来住院过程中，实验组的疼痛评分均低于对照组，住院时间也明显缩短（P＜0.05）。实验组住院过程中并没有经历任何严重的不良反应。两组都有恶心、呕吐等症状，但不清楚是和用药还是和疾病有关[16]。这个实验显示，即使是强效阿片类药物，采用合理的给药方式也可以是安全的。透皮芬太尼贴已被证明并不会对SO 运动产生影响[17]。另外，中枢镇痛药曲马多也是安全有效的，镇痛效力与哌替啶相当[18]。虽然部分专家将曲马多归为合成类阿片类药物，但其镇痛效果并不能完全用激动阿片受体来解释，它只有较弱的阿片受体激动剂活性。实验证明曲马多不提升胆道压力[19-20]，不引起SO 收缩，甚至不影响SO 电位活动[2]。另外，与大多数鸦片不同，曲马多不具有成瘾性。

近年来，与阿片受体拮抗剂合用成为减少副作用的新途径。纳洛酮（非选择性阿片受体拮抗剂）可对抗阿片类药物的外周活性，与羟考酮的组合片剂已获得FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗长期严重疼痛。纳曲酮的衍生物甲基纳曲酮也被批准用于改善阿片类药物长期使用引起的便秘[21]。虽然阿片类药物激动剂和拮抗剂合用尚未在AP 患者得到评价，但是其前景可观，既可以产生强大的镇痛效果又可缓解外周受体激动引起的副作用。此外，M-胆碱能受体阻断剂如山莨菪碱、阿托品及解痉灵均可抑制阿片类药物对SO 的激动作用[22]。需要注意的是，这些药物抑制胃肠道蠕动，不利于患者消化功能恢复。

3.2 阿片类药物VS 麻醉剂

2000 年，Jakobs 对比普鲁卡因和丁丙诺啡对AP的镇痛效果。结果显示，丁丙诺啡组的19 名患者中只有1 名（5.2%）需要追加镇痛药，而普鲁卡因组的20 名患者中有 14 名（70%） (P＜0.0001)[23]。2004 年，Kahl 进行了一项样本量更大的对照实验，对比普鲁卡因和喷他佐辛的镇痛效果，并以喷他佐辛作为补充止痛药。实验发现喷他佐辛组的疼痛评分在治疗前3 天明显更低(P＜0.001)，此后两组疼痛没有显著差异。普鲁卡因组要求补充止痛药的可能性明显高于喷他佐辛组（98%和44%P＜0.001)，两组喷他佐辛总用量没有统计学差异[24]。虽然普鲁卡因对AP 患者有一定镇痛作用[25]，但其显然无法达到类似阿片类药物的镇痛效果，甚至无法减少阿片类药物的用量。

3.3 阿片类药物VS 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）已被欧洲胃肠内镜协会推荐用于预防ERCP 术后胰腺炎[26]，其在AP 的治疗中也显示出抗炎优势。2015 年，Gorsky 研究了氯诺昔康对成人AP 病程的影响[27]，334 名患者随机分为标准治疗组和标准治疗加用氯诺昔康组。结果显示，标准疗法组的并发症发生率更高（57.3%与35.2%；P=0.00034），死亡率也更高（19.1%与 6.8%；P=0.006）。氯诺昔康组的患者TLR 表达和炎症因子产生显著降低，这与阿片类药物的作用恰恰相反[9-10]。

除了改善预后，其镇痛效果也较好，部分NSAIDs可以达到类似阿片类药物的效果。Peiro 的研究显示，与静注吗啡相比，静注安乃近可对AP 患者产生更快更强的镇痛效果[28]。由于样本量（N=16）不足，实验结果差异并未达到统计学意义（P=0.30), 需要更大样本量的实验来确认这个结果。但因其存在严重过敏、粒细胞缺乏症、胃肠道损害等不良反应，已被多国禁止使用，我国最近也规定18 岁以下禁用，并停止注射液等品种的生产、销售和使用[29]。

2016 年，Gulen 进行了一项更大样本（N=90）的双盲对照实验，研究曲马多、扑热息痛、酮咯酸氨丁三醇对AP 的镇痛疗效，结果显示各组疼痛评分变化相似[30]。酮咯酸氨丁三醇不仅镇痛效果强，而且对胆道压力无影响[31]。另一个较大的双盲对照实验（N=324）也显示，在治疗胆绞痛方面，酮咯酸氨丁三醇镇痛效果与哌替啶相当[32]。此实验研究对象并非AP 患者，但是考虑到胆囊和胰腺的关系，以及初次发作均表现为难以忍受的持续剧痛，该研究同样具有参考价值。

与阿片类药物类似，NSAIDs 有多种，并非总能与阿片类药物匹敌。2019 年，Mahapatra 的对照实验显示，喷他佐辛对AP 镇痛效果明显优于双氯芬酸[33]。喷他佐辛镇痛效力约为吗啡的1/3，远高于哌替啶（吗啡1/8-1/10）和曲马多等。至此，结合前面的研究，我们大概可做出推论，除安乃近外，目前NSAIDs 可达与哌替啶或曲马多相同的镇痛效力。考虑到阿片类药物的风险，NSAIDs 治疗AP 前景广阔，但长期应用需要注意胃肠道溃疡和出血的风险。

4 总结

多数阿片类药物可通过影响SO 运动升高胆道压力，尤其用于LC 术后患者时，甚至诱发胰腺炎。但临床试验却显示阿片类药物对AP 没有更多的副作用。但这些研究并非以吗啡为研究对象，可能是顾虑吗啡对SO 强烈的影响。动物实验显示，吗啡激动μ 阿片受体加重胰腺坏死，甚至导致感染扩散和全身并发症。我们同样需要警惕其他激动μ 受体的药物，尤其应用于LC 术后患者时。在AP 病程早期，除禁食、胃肠减压等综合治疗改善症状外，镇痛药物应选择已证明相对安全的阿片制剂，如芬太尼透皮贴，可提供持续镇痛，减少强效镇痛剂的用量。曲马多治疗AP 与哌替啶效力相当，但更加安全。更好的选择是NSAIDs，不仅与曲马多和哌替啶具有相同镇痛效力，而且已被证明可降低系统并发症的风险和死亡率。麻醉剂虽然不会诱发SO 痉挛，但镇痛效果差，并不推荐。