慢性鼻-鼻窦炎的病因及发病机制研究进展

王一萍

（通辽市科尔沁区第一人民医院，内蒙古 通辽）

0 引言

慢性鼻 - 鼻窦炎（chornic rhinosinuditis，CRS）是耳鼻咽喉头颈外科常见疾病，其影响因素较多，涉及环境背景和基因遗传等多种因素相互作用。以生理学角度为论点，鼻腔鼻窦引流顺畅、正常的纤毛输送功能及黏液正常分泌是鼻器官正常代谢运转的基本条件。只要这些功能受到制约，就可能引CRS。现对疾病病因及发病机制展开综述。

1 CRS 系统性因素

1.1 过敏

以免疫球蛋白E 为载体的相关过敏性疾病被认为是CRS 诱导因素，其主要致病机制可能为过敏导致黏膜炎症因子增多引发窦口梗阻，从而出现继发性感染。虽然现阶段未明确证实过敏性鼻炎可发展为CRS，但有研究显示，CRS 实体与过敏密切相关，包括中央室性特应性疾病和过敏性鼻窦炎[1]。对于过敏性鼻窦炎，特别是免疫球蛋白介导炎性因子的过程，特别是CRS人群，相关文献研究显示，过敏可促进CRS 疾病发展，但过敏性炎症爆发路径与CRS临床症状无显著关联[2]。WISESK[3]等得出结论，认为室内尘螨等空气过敏原能够破坏细胞连接载体削弱鼻腔上皮细胞功能，从而破坏免疫屏障。虽然受体识别、炎症细胞因子和内源性抗菌剂均为免疫防御系统的主要成员，它们可修复受损的免疫屏障，但当患者机体免疫失衡时，自我修复系统失效，极易形成CRS。

1.2 基础疾病

在临床治疗过程中，因为患者个体差异较大，CRS常合并其他基础疾病，同时增加了治疗难度。所以，在CRS 疾病形成过程中，需关注基础疾病与CRS 之间的联系。其中，大部分CRS 患者常合并支气管哮喘、哮喘等呼吸道疾病。相关文献研究发现，呼吸道疾病与CRS 显著相关，且两种疾病相互影响相互制约[4]。流行病学统计数据显示，CRS 合并哮喘人群高达23%，同时支气管哮喘患者合并鼻部症状人群高达80%，而CRS 合并支气管扩张人群高达77%[5]。分层抽样法研究得出呼吸道感染性疾病与CRS 显著相关，其中IL-25、IL33 等炎性介质与CRS 发病机制有关。已确认气道黏膜上皮是否正常运转与CRS 形成密切相关，但并未逐一确定所有相关机制。进一步研究CRS 与基础疾病的相关性有利于深度剖析CRS 致病过程。

2 CRS 宿主局部因素

2.1 鼻窦微生物菌群失衡

复杂的微生物群体与物种同步进化。研究证明，鼻窦微生物群体完整性不足与形成CRS 显著相关。相关对比实验研究显示，CRS 患者缺失存在于健康群体的微生物菌群，而CRS 鼻窦大量存在正常存在头部、眼部存在的结核棒状杆菌，说明免疫调节可维持鼻窦微生物菌群平衡[6]。健康人群正常存在的菌群可有效防止CRS 出现，但一旦鼻窦微生物菌群失衡可能累及菌群感染，进而导致鼻窦微生物丧失多样性。鼻窦微生物菌群失衡可能增加病原菌，而滥用抗生素可破坏正常菌群，减少有益微生物多样性，正常的鼻窦微生物生态平衡遭到破坏。最新文献研究显示，鼻窦包含多种微生物，包括正常菌群和致病性菌群。微生物失衡可能在CRS 病理学机制种发挥重要作用。

2.2 黏膜纤毛传输障碍

黏膜纤毛传输障碍包括原发性和继发性两种。其中原发性纤毛运动障碍主要是先天因素决定，主要疾病特征是纤毛不可逆性周身运动障碍。同时，研究发现纤毛运动障碍与周身运动障碍基因表达显著相关，继发性黏膜纤毛传输障碍与其区别为超微结构可逆性改变。原发性纤毛运动障碍会削弱黏膜纤毛自动除菌功能，其病理特征为中心微血管发育不成熟等，而继发性纤毛运动障碍合并呼吸上皮细胞相关外周微血管异常。一旦黏膜传输系统出现异常，鼻粘膜会出现增生、水肿，随着炎症持续加深，鼻腔黏膜纤毛运动功能会彻底丧失，鼻窦堆积大量分泌物，出现感染。当鼻腔内免疫蛋白等保护物质分泌受阻，黏膜纤毛会失去自我清除能力，打破鼻腔内正常生理功能运转。

3 细菌在CRS 中的作用

虽然CRS 病因并未明确，但初步认为细菌在CRS发病过程中起到关键性作用。金黄色葡萄球菌、厌氧革兰氏阴性杆菌和表皮葡萄糖菌是CRS 主要致病菌类。CRS 发病过程中厌氧菌也起到了重要作用，排泄分泌物不足和感染程度不但加深导致厌氧菌出现，它可通过减少黏膜血液循环和减缓黏膜功能来减少鼻窦内氧气分压，而氧气不足更适合厌氧菌生长，在多次接受治疗CRS 人群中，可分离大量的铜绿假单胞菌。

真菌和细菌共同形成生物膜和超抗原，是摆脱机体免疫应答的主要机制。肥大细胞可以直接与细菌超抗原复合体交联，可能导致肥大细胞释放大量白介素-4 和白介素-13，介导Th2 的炎症和组织嗜酸性粒子明显增多。局部免疫球蛋白可介导超抗原导致鼻息肉出现。

细菌群在无活性或有活性的物体表明形成膜称为生物膜，嵌入在其自身产生的细胞外基质中形成的三维膜性复合体，其中生物大分子混合物高达85%，其主要成分包括多糖、核酸和蛋白质。形成生物膜的内部细菌系统包括5 个相连的步骤，首先是有活性的物体表面或者无活性的物体表面被细菌接触，然后细胞外基质表面粘附大量的细菌复合体，后形成小细菌群，形成细菌的二维复合体，当菌群达到峰值时，可促进其纵向生长，形成塔状的细胞外基质，游离的活性菌可通过剪切力和其他外力作用分离，并转换位置。

生物膜的特性包括两种，免疫应答和抗药细菌治疗难以作用到生物膜上，细菌从生物膜上脱落，进入到周围的体液循环系统，即使增强药物治疗也可能导致耐药性反复上升。生物膜耐药性抵抗机制主要为多糖基质形成的物理屏障会阻断抗菌物质扩散。另一个特性是代谢活跃的细菌主要为大部分抗生素的作用物质，但生物膜中心营养物质浓度较低导致新陈代谢缓慢，限制抗菌效应。还有可能发生机制是因为渗透压力，抗生素或跨膜通道促进细菌变异形成抵抗表型。抗生素抑制抵抗基因表达导致生物膜抵抗出现。自临床研究发现细菌生物膜在CRS 鼻窦黏膜上出现后，有关生物膜的研究不断加深[7]。初步研究证实，生物膜与CRS 发病机制密切相关[8]。特别是难治愈病例，生物膜可能是引发CRS 炎症因子不断上升的重要因素。

中耳和上呼吸道常见的细菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和奈氏脑膜炎球菌等，其菌类可产生特殊性IgA 蛋白酶，以粉碎局部组织SIgA 依赖免疫体的酶组织损伤，细菌蛋白酶分裂产生的SIgA 难以抑制细菌凝集，并且对白细胞抗菌能力无增强作用。

4 CRS 病理机制

CRS 是一类复杂程度较高的疾病，其具体致病因素尚未明确。正常机体鼻腔鼻窦表面覆盖一层特异性细胞和上皮细胞，黏膜之间相互作用共同形成黏膜屏障，加之黏膜纤毛清除能力较强，可有效防止抗原、微生物进入体内。CRS 患者上皮细胞损伤，纤毛数量明显减少清除能力减弱，黏膜屏障功能受损，黏膜通透性增强，上皮杯状细胞分泌大量黏液。鼻腔内进入微生物时，黏液纤维不能及时清除有害物质，极易引发炎症。黏液纤毛清除功能减弱、鼻腔鼻窦屏障功能异常均是引发炎症的影响因素，鼻腔鼻窦重组组织也是引发炎症的重要原因。一般认为组织重组与嗜酸性粒细胞型CRS 关系密切，因生长因子过度表达，能够提升纤维细胞活化程度。其高表达生物因子包括血小板源性生长因子、血管内皮生长因子和转化生长因子。临床学者认为，CRS 胶原酶过度表达，沉积的纤维素对组织重塑具有促进作用[9]。

部分CRS 患者鼻腔鼻窦内存在定植的细菌和真菌。鼻腔鼻窦内的免疫细胞可针对病原微生物发生免疫反应，从而加重炎症因子分泌、鼻窦鼻腔黏膜损伤加深。部分上皮细胞或部分细胞分泌因子可能进入鼻窦内部增加炎症反应。CRS 患者群体中，嗜酸性粒子、中性粒细胞、B 细胞等在炎性黏膜内大量聚集，炎性因子水平呈上升趋势。激活这些细胞后可释放大量中性粒子分泌大量免疫细胞，引发组织受损进而分泌大量炎性因子。炎性因子刺激会引发鼻窦血管不正常扩张、分泌粘液增多，从而出现鼻胀、流鼻涕等临床症状。最后特殊类型的CRS 出现鼻息肉。在针对亚洲CRS 患者研究显示，IL-25 在肥大细胞和上皮细胞中过度表达，并且鼻息肉小鼠经IL-25 干预后，小鼠临床症状明显缓解，说明IL-25 在CRS 发病过程中起到重要的推动作用[10]。

5 结语

综上所述，CRS 致病因素较多且病理机制复杂性较高。现阶段，临床并没有一个完善的分类方法可治疗CRS 并控制其预后。在治疗方面，虽然糖皮质激素局部治疗以及鼻内镜手术在临床广泛应用，但仍存在部分难治愈人群。病情经手术治疗及2 周以上的糖皮质激素治疗未缓解患者被定义为未控制的CRS 患者。这类难治性CRS 患者治疗方式仍需要更多的临床探究，CRS 最佳治疗方式的研究任重而道远。