糖皮质激素治疗风湿免疫性疾病的研究进展

饶聪矛，周慧萍，李婷，段小群

（桂林医学院药学院，广西 桂林）

0 引言

糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎、系统性硬化症、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风等7 种风湿免疫性疾病中作用良好。目前大众对糖皮质激素不良反应的增加，糖皮质激素使用的依从性反而降低，其结果使疗效得不到保障，甚至增加了副作用。本文从糖皮质激素临床应用出发，对相关进展进行综述。

1 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）

类风湿性关节炎（RA）以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。出现关节滑膜炎、血管翳，逐渐破坏关节软骨和骨质，导致关节畸形和功能丧失。

尽管开发了众多靶向药物，糖皮质激素因为在RA症状控制的有效性，现在仍然是RA 主要治疗药物之一。根据2002 年EULAR 指南，将糖皮质激素（GC）治疗剂量分为低剂量(≤7.5 mg)、中剂量(7.5mg～30mg)、高剂量(30mg～100mg)、极高剂量(＞100mg)和冲击治疗(＞250mg)。为了减少副作用和安全性，现在临床治疗以小剂量、短疗程糖皮质激素与改变病情抗风湿药联合应用较多[5]。

李爽等[1]选取200 例未经治疗的RA 患者，发现醋酸泼尼松的计算疾病活动性评分DAS28 优于依托考昔，糖皮质激素可以在短期内有效缓解RA 患者的病情。联合运用方面，刘环等[2]选择80 例老年RA 患者，采取醋酸泼尼松10mg/d 联合甲氨蝶呤10mg/d，能够提高RA 患者的临床疗效,降低患者血清炎性因子水平，缓解疼痛，改善患者膝关节功能。在人体生物钟理论基础上，RA 患者的内源性皮质醇的昼夜节律及振幅没有按正常人预期和要求增加。当外源性小剂量糖皮质激素（5～10mg）在夜间时获得，对晨间RA 临床症状的控制显示出更好的效果[3-4]。

糖皮质激素在RA 症状控制作用良好，但临床更多考虑与非甾体抗炎药、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、来氟米特）、雷公藤多苷联合运用较多。糖皮质激素的短期诱导治疗可以有效帮助患者的恢复使用，当＞10mg/天会显著增加RA 患者院内感染风险以及行择期关节置换术患者关节感染的风险。根据2016 EULAR 推荐意见，糖皮质激素在RA 患者中应该逐渐减量并最终停用。一般在3 个月内减停，特殊情况也不要超过6 个月[5]。

2 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体（ANA）为代表的多种自身抗体。SLE 好发于20～40 的育龄妇女，常出现颊部蝶形红斑、对称性多关节肿痛和肾功能损伤等症状。

糖皮质激素为目前治疗SLE 首选药物，一般为泼尼松或甲泼尼龙。对轻度患者，常规为口服泼尼松维持治疗。2012 年美国风湿病学会(ACR) 与欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 对SLE 控制提供了新的管理指南和推荐。轻中度SLE 推荐羟氯喹（HCG）和甲氨蝶呤（MTX），以及短期NSAIDs 的控制病情药物的治疗[6]。维持治疗可用小剂量泼尼松龙（≤7.5mg/d），局部皮损可外用糖皮质激素制剂，伴随关节炎患者，可给予关节腔内注射治疗。

李姝瑾等[7]随机选择102 名SLE 患者，每日早晨给予泼尼松联合环磷酰胺治疗，能有效的降低IgA、IgG、IgM 水平，提升临床治疗效果, 降低并发症的发生率。对于狼疮肾炎，大剂量免疫球蛋白或吗替麦考酚酯（MMF）联合糖皮质激素、环磷酰胺治疗狼疮肾炎可以改善患者的尿蛋白、血浆白蛋白水平, 具有良好的临床治疗效果[8-9]。对SLE 无明显脏器受累的轻中度活动期患者，采用糖皮质激素联合硫酸羟氯喹、来氟米特、雷公藤多苷治疗，临床观察中取得满意效果孙伟等[10-12]。

小剂量糖皮质激素多建议在轻度SLE 维持治疗，并且临床试验不建议单一运用糖皮质激素控制SLE。糖皮质激素与甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、免疫球蛋白等联合运用效果良好，但应注意环磷酰胺等免疫抑制剂的毒副作用的累计剂量。同时糖皮质激素与抗疟药羟氯喹联合在临床实践中作用较好，可以减少SLE 活动度，并减少复发的机率，有助于激素用量的减少[6]。

3 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎（ANCA related vasculitis ，AAV）

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 相关性血管炎(AAV) 是一种常见的自身免疫性原发性小血管炎，主要侵犯毛细血管、小静脉、小动脉和微动脉等小血管。以血管坏死性炎症与破坏为病理特征，肾、肺、皮肤、五官、神经系统等全身多个器官或系统均可受累。

迄今为止ANCA 相关性血管炎较为常用的维持治疗方案是小剂量糖皮质激素(≤10 mg/d)联合环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）治疗, 但由于环磷酰胺的毒副作用随着其治疗剂量的累积而不断增加,可出现继发感染、骨髓抑制、肿瘤、出血性膀胱炎等不良反应,因此需要注意累积量，或寻求其他免疫抑制剂联合用于ANCA 相关性血管炎肾损害患者的维持治疗[13]。

对比单一激素治疗，激素与环磷酰胺联合治疗AAV 肾损害患者，可有效改善肾脏损害情况，且药物不良反应较低, 安全可靠[14]。尤其是在AAV 肾损伤的细胞新月体期，应用激素与环磷酰胺冲击治疗可获得较好的治疗效果。李靓等[15]收集的36 例AAV 肾损害患者的临床资料，在缓解期用小剂量糖皮质激素维持，并分别与MMF、CTX 联用，AAV 患者症状均有缓解，但MMF 组血肌酐水平治疗6 个月后低于CTX 组。

结合临床试验，糖皮质激素与环磷酰胺联用的效果稳定，环磷酰胺和吗替麦考酚酯与GC 联合应用治疗结果相当，吗替麦考酚酯对肾损伤作用较小。早期诊断、合理使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗是改善其预后的重要措施。 糖皮质激素与生物制剂联合应用可以快速有效缓解AAV 的症状，但不能降低其复发率[16]。

4 系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）

系统性硬化症（SSc）也称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，除皮肤受累外，伴有胃肠道病变、肺动脉高压及间质性肺病。

糖皮质激素本身不能减缓SSc 的进展，其主要用于与SSc 重叠发生的炎性疾病及间质性肺病的炎症期，且对早期 SSc 的肢端水肿、关节痛、肌痛以及腱鞘疼痛有效。糖皮质激素在硬皮病中宜短期小剂量使用，尤其对于硬皮病晚期伴肾功能不全者，糖皮质激素应慎用，避免导致硬皮病肾危象[17]。SSC 病情稳定的患者被给予缓慢的逐渐减量的GC 方案，6 个月内每天一次强的松，每周减少10%的剂量，当降到2.5～5mg/d 时维持3 周，以达到终止治疗的目的。健康评估问卷- 残疾指数(Haq-DI) 是评定GC 停用的主要标准，并推荐GC 每日剂量5～10 mg 的泼尼松维持治疗[18]。

Van den Hombergh 等[19]进行一项为期12 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，试验证明大剂量静脉注射甲基强的松龙（1000mg）对早期SSC 患者的缓解有效。对弥漫性皮肤系统性硬化症(DcSSc)患者进行糖皮质激素、静脉注射环磷酰胺和双滤过血浆置换三联疗法，疗效与其他报道的治疗方法相当或优于其他治疗方法[21]。而Adler S 等[20]在Meta 分析中发现，不支持在SSC-ILD 间质性肺疾病中联合使用GC。在Hu S 等[22]收集中国448 例SSC 患者诊疗和预后的前瞻性研究，在糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，生存分析中发现雷公藤多苷（TwHF）和甲氨喋呤(MTX)对死亡率有保护作用，病程中使用环磷酰胺(CTX)的患者预后较差。

综上所述，大剂量糖皮质激素对早期SSc 的作用效果不明确，仍需要大量试验数据的支持。对局部炎症的控制效果良好，但是不能改善病情的发展。糖皮质激素用药建议与环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、雷公藤多苷等联用，不建议单独使用。早期SSC 的大剂量糖皮质激素使用，对改善病情作用良好，如果出现间质性肺疾病应减少糖皮质激素和环磷酰胺的使用。

5 强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）

强直性脊柱炎是脊柱关节炎的常见临床类型，以中轴关节受累为主，可伴关节外表现，如急性葡萄膜炎或虹膜炎，是一种慢性自身炎症性疾病。主要与易感基因HLA-B27 和肠道菌群失调有关，病变常从骶髂关节开始逐渐向上蔓延至脊柱，导致纤维性或骨性的强制和畸形。

糖皮质激素在强直性脊柱炎（AS）的使用逐渐减少，主要是非甾体抗炎药（NSAIDs）、改变病情抗风湿药（DMARDs）、抗 肿 瘤坏死因子（TNF）拮抗剂用于强直性脊柱炎的控制和治疗。糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）具有强大的抗炎作用已成为共识，但在ASAS/EULAR 最新的AS 治疗指南中未推荐口服GC 治疗[23]，且长期糖皮质激素对强直性脊柱炎的控制效果不理想[26]。但也有学者认为AS 患者的骨质疏松与疾病本身的炎症有关，糖皮质激素在早期可以有效控制炎症，进而对AS 患者的骨质有一定保护作用[24]。

黄洁[23]等纳入245 例AS 患者，服用醋酸泼尼松10mg/d，NSAIDs 和柳氮磺吡啶1.0g/d 及抗骨质疏松治疗等，治疗时间为一年。与NSAIDs 治疗相比，短期应用小剂量GC 治疗可以快速改善AS 患者的症状、炎症指标及疾病活动度评分。在治疗初期用糖皮质激素作为“桥接”作用，等待DMARDs 起效后逐渐停用[24]。王雪等[25]发现小剂量糖皮质激素短期治疗，除有效改善患者临床症状，对患者骨质代谢影响不大。

糖皮质激素对AS 关节症状的短期缓解效果明显，在缓解期时间窗内联合改变病情抗风湿药（DMARDs）、雷公藤多苷、肿瘤坏死因子抑制剂(TNF-is)等。DMARDs 起效慢，多数需3 个月左右，但可以延缓AS 的进展。因此在AS 治疗中，短期小剂量 GC（5～10mg/d，＜6 个月）和长期 DMARDs 联合，使炎症的控制良好，不良反应减少。不推荐长期应用全身性糖皮质激素，但可考虑局部注射。

6 骨关节炎（Osteoarthritis，OA）

骨关节炎（OA）是一种以关节软骨损害为主的退行性疾病，并累及整个关节组织的最常见的关节疾病，最终发生关节软骨退变、纤维化、断裂、溃疡及整个关节面的损害。表现为关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限，好发于膝关节、髋关节、第一跖趾关节远、端指间关节等部位。

糖皮质激素注射对短期缓解疼痛效果显著，且起效迅速，但反复多次注射会对关节软骨造成不良影响。因此，2018 版骨关节炎诊疗指南严格限制糖皮质激素注射使用的次数和时间，建议每年糖皮质激素次数不超过2～3 次，注射间隔时间不应短于3～6 月[27]。

Dorleijn DMJ 等[29]完成一个多中心、双盲、两平行组的随机对照试验研究，对随机选择的107 例患者中分肌内注射糖皮质激素（40mg/1mL 醋酸曲安奈德）与安慰剂（1mL 生理盐水）相比，结果肌内注射糖皮质激素对髋关节骨关节炎患者在注射后有效，在后期的随访中效果良好。糖皮质激素与玻璃酸钠相比，玻璃酸钠的VSA、Lysholm 评分改善幅度大，玻璃酸钠比糖皮质激素在骨关节炎治疗都有一定优势[28]。在激素联合运用方面，Smith C 等[31]选取 8 个随机对照试验 (RCT)，以病例总数为751 例进行Meta 分析。结果与单纯HA 组比较，CS 和HA 联合治疗组2～4 周疼痛评分降低更明显，提高800～1200kDa 中分子量HA 浓度可以提升疗效[30]。

关节内注射糖皮质激素(CS) 和透明质酸(HA) 对膝关节骨关节炎(OA)均有疗效，但这两种治疗方法都受到症状缓解轨迹的限制。CS 和HA 在膝关节骨关节炎治疗中的结合，可为关节内治疗的患者提供更好的症状缓解[31]。因为关节腔内注射治疗的有创性，故需要严格执行无菌操作，避免关节腔内感染的发生[27]。

7 痛风（Gout）

痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病,与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关,属代谢性风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变,严重者可出现关节破坏、肾功能损害,常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。

糖皮质激素、秋水仙碱和非甾体抗炎药(NSAID)都被广泛用于治疗痛风。一旦痛风发作, 应尽早采取治疗措施。EULAR 认为最好在发病初的12h 内, ACR和中华风湿病学会推荐24h 内开始治疗。糖皮质激素口服可作为不适用于NSAIDs 及秋水仙碱患者的急性/短期替代治疗方案[32]。

潘姝等[34]通过中国知网、PubMed、Cochrane 等国内外数据库，纳入5 项研究进行系统评价，疗程为3～7d。Meta 分析结果显示，短期口服小剂量糖皮质激素对比低剂量秋水仙碱方案和大剂量非甾体抗炎药方案在总有效率方面相当。小剂量秋水仙碱联合糖皮质激素治疗急性痛风性关节炎疗效确切,优于单一秋水仙碱治疗[36]。对痛风合并慢性肾病（CKD）患者，非甾体类抗炎药物、秋水仙碱可能影响CKD 患者残存肾单位的功能，而依托考昔可以用于肌酐清除率＞30mL/min 的肾功能不全患者[34]。而激素在改善肾功能、降低血尿酸疗效优于依托考昔，且对控制炎症反应效果更明显[33-35]。

糖皮质激素对痛风性关节炎的急性发作效果效果良好，可以单一使用短期小剂量糖皮质激素，也可以考虑联合小剂量秋水仙碱治疗。考虑秋水仙碱的毒性大，也推荐考虑糖皮质激素与非甾体抗炎药（NSAIDs）如依托考昔、吲哚美辛、双氯芬酸等的联合应用。

8 总结

糖皮质激素因为其显著的免疫抑制作用在风湿疾病中应用广泛，但同时因为其对骨质代谢、糖代谢、脂质代谢和肾水钠重吸收的影响，易引起骨质疏松、糖尿病、向心性肥胖和水肿。在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎、骨关节炎、痛风急性期和缓解期的治疗中，糖皮质激素与NSAIDs、DMARDs 等药物的联合治疗，可以有效缓解疾病的症状。不推荐在系统性硬化症、强直性脊柱炎中糖皮质激素的全身应用，建议勇于局部炎症的控制。糖皮质激素虽然有较多的副作用，但只要控制好使用的剂量和方法，在风湿免疫性疾病中仍然发挥着不可替代的作用。