中医药治疗EGFR-TKI靶向药相关性皮疹研究进展

马会龙，廖书恒，陈立伟通讯作者)

（天津中医药大学，天津）

0 引言

肺癌作为对全人类生命健康危害最大的恶性肿瘤，其中的85%[1]为非小细胞肺癌(NSCLC)。近年来，使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类靶向药治疗晚期NSCLC已成为不可或缺的全身治疗手段之一，目前我国已批准上市的EGFR-TKI类靶向药主要包括一代的埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼，二代的阿法替尼，以及三代的奥希替尼[2]。这虽然提高了非小细胞肺癌患者的生存期和生活质量，但靶向药所致的毒副作用可限制剂量或者导致治疗中断等问题。主要的皮肤症状包括皮疹、干燥、瘙痒、甲沟炎和粘膜炎等，而皮疹却是EGFR-TKI类靶向药最常见的不良反应，其中吉非替尼的皮疹发生率为41.4%～79.7%[3]，埃克替尼为39.5%[4]，厄洛替尼为69%～95%[5]。当前西医治疗皮疹主要采用抗生素或（联合）类固醇激素药物[6]，然而毒副作用较大。因此，中医药治疗受到了人们的青睐，中国传统医学认为EGFR-TKI类靶向药所致皮疹为药疹，又称为“药毒疹”。《黄帝内经》有“汗出见湿，乃生座雍”，“劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”的论述。中医药医治多使用内治法、外治法或二者结合。现将目前中医药医治EGFR-TKI类靶向药相关皮疹的概况进行分类综述，以期为临床诊疗提供参考，详细报道如下。

1 中医内治法

1.1 辨证分型

目前对于中医药治疗EGFR-TKI靶向药相关皮疹的不良反应临床尚未有统一的辩证分型标准。因此，各位医家均凭借自己丰富的临床经验辨证分型、遣方用药。林丽珠[7]教授对EGFR-TKI所致皮疹治疗以卫气营血辨证理论为根据分为以下四型：邪入卫分证，予以祛风解毒，消疹止痒，以银翘散为主方进行加减化裁。邪入气分证，予以清热利湿，消疹止痒，以白虎汤合黄连解毒汤为主方进行加减化裁。邪入营分证，予以清营透热，养阴消疹，以清营汤为主方进行加减化裁。邪入血分证，予以凉血解毒，消疹止痒，以解毒凉血汤为主方进行加减化裁。曹阳[8]治疗EGFR-TKI类靶向药所致皮疹时将其辨证分型分为四型：毒热夹风型，则选消风散为主方加减，以清热解毒、祛风消疹。湿热壅盛型，则选龙胆泻肝汤为主方，以解毒清热、祛湿消疹。血热发斑型，则选化斑汤为主方加减，以清热凉血、透疹消斑。气阴两虚型，则选益胃汤为主方加减，以滋阴益气、消斑透疹。刘青[9]等治疗EGFR-TKI类靶向药所致皮疹时将其分为虚实两种证型。虚证多以气阴两虚为主，治则以滋肺阴、补肺气、清虚热为主，药物（太子参、黄柏、黄芪、玉竹、沙参、麦冬、黄芪、知母、鳖甲、百合等）。实证分为：风热型，治以清热透疹、消风止痒，药物（金银花、荆芥、赤芍、防风、地肤子、紫草、白鲜皮、苦参、牡丹皮、白茅根、黄芩、牛蒡子、沙参、地骨皮等）。湿热型，治以清利湿热、消疹止痒，药物（薏苡仁、金银花、防风、荆芥、地肤子、白鲜皮、栀子、黄芩等）。血热型，治以清热凉血、消疹止痒，药物（黄连、芦根、夏枯草、栀子、知母、金银花、大青叶等）。将具体疾病进行分类辨证分型能够更好的对症下药，以达到治愈疾病的目的。

1.2 单验方

单验方对EGFR-TKI靶向药相关皮疹的医治，在目前来看，临床上使用广泛，疗效显著，深受广大患者群体的青睐，因此，在临床上值得推广。朴炳奎[10]教授在治疗EGFR-TKI类靶向药所致皮疹的时应用传统中药复方解毒消疹方。将72例口服靶向药所致皮疹的肿瘤患者随机分为两组进行对照实验，研究显示治疗组的有效率及瘙痒缓解率均显著高于对照组。因此，靶向药所致皮疹应用解毒消疹方治疗是有效的，并且研究结果表明该药服用时间越长其疗效发挥越好，对于瘙痒的缓解情况更好。蒋益兰[11]以其多年临床经验所创方剂--益肺消疹方加减治疗吉非替尼所致皮疹。组方：防风、百合、紫草、明党参、蝉蜕、茯苓、麦冬、牡丹皮、白花蛇舌草、甘草等。又将药疹辨证分型分为四证：风毒热盛证，予以清热解读、消疹止痒，加荆芥、金银花、连翘等。湿毒蕴肤证，予以清热解读、祛风除湿，加薏苡仁、苦参、白鲜皮等。热毒入营血证，予以凉血解毒、清营养阴，加生地黄、犀角等。气阴两虚证，予以滋阴益气、透疹止痒，改明党参为人参益元气，辅五味子敛肺生津。朱兆承[12]在关于吉非替尼相关皮疹的研究中，将64名药疹患者随机分为2组，实验组口服加味消风散，对照组外用指南推荐的氢化可的松软膏治疗，研究表明实验组和对照组总有效率分别为93.75%和62.50%，二者差异具有统计学意义。因此，极其有效的证明单验方结合具体的辨证论治具有很高的临床实用价值。

1.3 中成药

中成药已成为当今中医药产业不可或缺的一部分，由于其服药方便，口感相较于汤药好很多且疗效有保障，因此备受广大患者的信赖。郭伟[13]在EGFR-TKIs相关皮疹的临床研究中，将60名患者随机分为两组进行研究，治疗组以中成药芪珍胶囊口服治疗，对照组以指南推荐方法为指导进行治疗。1周以后观察治疗组和对照组皮疹情况，研究显示治疗组与对照组的皮疹缓解率分别为97%和23%，二者差异具有统计学意义。王霖[14]将40名EGFR-TKI靶向药相关药疹患者随机均匀分为两组，即治疗组和对照组，分别使用中成药新癀片和安慰剂治疗。4周以后，观察治疗组和对照组皮疹缓解率分别为95.0%和30.0%，二者具备统计学差异。说明新癀片对医治EGFR-TKI靶向药相关皮疹具有良好的疗效，既能显著改善皮损的症状。王富强[15]通过将60例EGFR-TKI靶向药相关皮疹患者随机分为2组。实验组口服中成药片仔癀胶囊进行治疗，对照组未使用任何皮肤外用药及抗炎类药物，治疗28天后观察患者的功能状态评分（KPS）以及皮疹的情况，通过分析治疗前后的数据，证明片仔癀能够有效地治疗EGFR-TKI靶向药相关皮疹，有助于提升患者的生活质量，减轻皮疹的症状。中成药虽没有辨证论治汤药的精准对症治疗，但是其能够大量的生产推广。

2 中医外治法

《黄帝内经》言“形苦志乐, 病生于筋, 治之以熨”。其关于皮肤外治的理论依据为后世外治法的出现奠定了理论基础。外用药物可通过肌肤直接作用于患处，传至脏腑,达到从外部治疗疾病的目标。

2.1 灸法治疗

灸法有活血通络、温经散寒、扶阳固脱之效。通过刺激经络的相关腧穴来调节人体生理状态的平衡，达到治疗皮肤疾患的目的。石玮等[16]以壮医的“痛沿麻络央”、“惟有痒疾抓长子”理论为依据，针对EGFR-TKI靶向药相关皮疹，使用壮医药线点灸疗法，以患部边缘为主，并选择最早出现或最大的皮疹进行点灸治疗，能够极大的减轻患者瘙痒程度，取得了很好的临床疗效。但临床目前应用较少，因此有很大的开发空间。

2.2 中药外洗剂

外洗汤剂治疗局部皮肤不良反应的历史悠久，影响深远，大量的实践证明疗效甚好。王红岩等[17]对54例患者用药前后的皮肤情况及患者自我感觉情况进行对比，表明外用止痒平肤液(马齿苋、苦参、白鲜皮等)治疗EGFR-TKI靶向药相关皮疹时，能显著减轻患者用药后的瘙痒情况，且明显减少患者皮疹的发生，从而提高了生活质量。李阳[18]等对90名服用EGFR-TKI靶向药治疗后出现皮疹的患者随机分为2组，治疗组给予自拟中药方（金银花、苦参、紫草、威灵仙各 30g，黄芩、百部各20g，黄精15g）外洗治疗，对照组给予常规外洗剂进行治疗。两组的皮疹缓解率分别为93.3%和66.7%，且具有统计学差异。说明应用清热祛湿解毒外洗医治药疹的临床效果明显，值得推广。张苏清等[19]将野菊花、蒲公英、桑枝、金银花、木瓜、赤芍等中草药制成的中药外敷方利用面部雾化的方法，使药物可以直接作用于患处，促进该部位皮肤的腺体分泌，从而减轻干燥，促使皮疹愈合，疗效甚佳。外洗在临床中应用广泛，目前是外治法中最重要的一种方法之一。

2.3 中药膏剂

中药膏剂外用于患处具有保护、润滑等局部治疗作用，药物可以透过皮肤直接作用，因此在临床应用中使用广泛，疗效得到认可。何哲浩[20]等将100名药疹患者随机分为实验组47名和对照组53名。实验组应用中药制剂膏冰黄肤乐软膏外敷治疗，对照组应用硅油乳剂外敷治疗。于治疗后7天和14天进行疗效评估。实验表明实验组症状缓解率较对照组明显更好，并且治疗14天后实验组和对照组的症状缓解率相比，具有统计学差异。徐静[21]等人研究了黄芩油膏对肺癌患者EGFR-TKI类靶向药所致皮疹的作用。将60名服用EGFR-TKI靶向药物的肺癌患者随机分为2组，治疗组在常规治疗基础上外用黄芩油膏涂于皮疹的常发部位，观察瘙痒程度、皮疹范围、皮肤损害面积大小及首次皮疹的出现时间。对照组仅给与常规治疗。实验表明黄芩油膏对于肺癌患者EGFR-TKI靶向药所致皮疹有效。膏剂较洗剂能更长时间的作用于皮肤局部，能够更好的吸收治疗。

3 内外合治法

外治法将药物直接施于病变体表粘膜，与内治法合用可谓是珠联璧合，相得益彰，对一些顽固性或单纯内治法和外治法疗效较差的病人，能起到非常好的作用。李陆振[22]等将36例EGFR基因19位点或者21位点突变晚期肺腺癌且接受厄洛替尼片分子靶向治疗而导致皮疹的患者，随机分为两组，用中药银花外用内服兼用对比尿素软膏治疗，研究表明银花外洗加内服治疗靶向药所致皮疹疗效显著、具有统计学差异，患者生活质量也大大提高。张誉华[23]等将80名口服靶向药产生皮疹的患者随机平均分为2组，研究了药疹使用养肺消疹方内服兼外敷的治疗效果，结果表明，使用养肺消疹方内服兼外敷在治疗前后的皮疹缓解率、中医症候改善情况、生活质量评价等方面均显著高于氢化可的松乳膏外敷治疗。徐海燕[24]等研究了消风散联合复方黄水对EGFR-TKI类靶向药所致皮疹的有效性和安全性。将40例皮疹患者随机分为2组，每组20人,实验组内服消风散加减方联合复方黄水局部外敷患处,对照组口服多西环素且局部外用氢化可的松乳膏的配合治疗,观察28天以评估治疗疗效及安全性。实验表明消风散对症加减联合复方黄水医治对EGFR-TKI类靶向药所致皮疹的患者具有良好的效果。内外合治法将内外治法的优势互补，适用于病情较为严重的病人，疗效甚佳。因此值得临床推广。

4 皮疹的预防

《黄帝内经》言:“圣人不治以病治未病，不治已乱治未乱”。可见古人早已意识到未病先防的重要性，因而EGFRTKI类靶向药所致皮疹的预防也极为重要。李倩[25]认为在口服EGFR-TKI类靶向药治疗期间洗浴时应尽量使用凉或微温的水；并且使用相对温和的肥皂或不含酒精、香精及染料等具有刺激性的沐浴露；在全身范围内使用柔和的乳液以保持湿润；防止太阳光直接照射患处并提倡佩戴帽子或使用防晒霜。陈舒怡[26]提出口服靶向药时期应多留意饮食习惯，多进食清淡食物，如水果蔬菜等；少吃油腻食物，如牛羊肉、动物脂肪等；忌食辛辣刺激食物，免得降低药物疗效，还加重病情，招致药疹复发。此外，避免搔抓、用热水清洗患处。能够有效减少皮疹的发生及进展。杨韵洁[27]指出患者在口服靶向药治疗之前应与患者取得充分沟通，告知患者服药可能出现的皮肤不良反应及预防措施。尽量避免出门暴晒，出门前涂用防晒护肤用品，防止使用对皮肤有刺激性的洗漱用品，最好于沐浴后使用较平和的润肤露或维生素E软膏等产品，以保持皮肤的干净和湿润，避免皮肤干燥过敏。良好的预防更胜于对疾病的治疗。

5 小结

目前，由于EGFR-TKI靶向药在临床中应用逐渐增多，相关性皮疹发病率也逐年升高。由于西医在该皮疹的治疗上暂无特效药，因此，针对这一不良反应，患者在服用靶向药期间如何能够获得正确的诊治，同时减少其不良反应的发生，值得我们在临床中深入研究。研究显示，在临床中多学科综合治疗，可减轻皮疹的症状从而提高患者的依从性[28]。中医治疗皮疹不论内治法、外治法，还是内外合治，疗效明确、经济实惠，并且可起到增效减毒的作用，值得临床推广使用并深入分析研究。在今后的诊疗过程中更加注重中西医结合，中西医相辅相成实现高效低毒的目的，让中医药在EGFR-TKI靶向药相关性皮疹的医治上扮演更加重要的角色。