血清胱抑素C与糖尿病肾病研究进展

孟永，圈启芳通讯作者)

(1.青海大学，青海 西宁；2.青海大学附属医院，青海 西宁)

0 引言

DKD是糖尿病最严重的慢性并发症之一，对患者的生活产生很大的困扰。2016年的统计数据表明，全球约有4.25亿糖尿病患者[1]，仅我国每天新发糖尿病患者约1万6千人[2]。随着糖尿病发病率逐年上升，约有20%-40%糖尿病患者最终发展为DKD[3]。近年来50%以上DKD患者发展为肾衰竭而进行血液透析治疗[4]，且糖尿病肾病进入到晚期时的治疗将比其他肾脏病更为困难。DKD患者起病隐匿，早期常无明显临床症状及体征，当表现出持续性蛋白尿时往往提示病情严重。研究表明，早期DKD病变具有可逆性，早期治疗是逆转或降低糖尿病对患者肾功能损害的关键[5]。血清Cys C能够较客观和真实反映肾小球实际滤过能力，是预测DKD早期阶段可靠的内源性标志物，具有重要的临床应用价值。

1 理想的内源性评价肾功能标记物Cys C

Cys C起初命名为示踪蛋白，1961年由国外研究者发现，但受当时技术水平限制，未证实这种蛋白质来源。1982年，国内研究者发现其与半胱氨酸蛋白酶抑制剂具有相似特性，遂将其归属于该家族。随后Barret等将这种蛋白质命名为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，简称胱抑素C。1983年 Anastasi等首次在鸡蛋清中提纯得到高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由122个氨基酸组成的低分子量蛋白质组成，有核细胞以恒定的速率产生，广泛分布于体内组织的有核细胞和体液中。Cys C是分子量小、带正电荷蛋白质，可自由地通过肾小球滤过膜，近曲小管几乎可全部重吸收Cys C，然后由近端小管完全代谢，不再进入血液循环，肾小管也不分泌Cys C，因此肾脏是清除血液循环中Cys C的唯一脏器，血液Cys C浓度完全取决于肾小球滤过率，而且不受年龄、性别、炎症反应等因素的影响[6]。因此，在肾功能受损早期，作为评估肾小球滤过率的指标，Cys C具有很高的特异性、敏感性和稳定性。但是近期的国内外研究表明，其血清值受其他因素（如血脂、血糖、身高、年龄、粥样硬化、甲状腺功能异常等）的影响[7-8]。

2 Cys C与DKD关系

DKD的病理生理机制十分复杂，至今尚不完全明确，近年来，越来越多的研究发现在糖代谢素乱、肾血流力学改变等的作用下，随着炎症的长期干预，导致血管内皮细胞损伤、基膜增厚、肾间质纤维化，最终引起肾脏功能进行性损伤。Ozemen 等研究[9]认为高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血症与糖尿病微血管并发症有关。HCY是一种在血中不稳定、极易氧化的含硫氨基酸,易形成过氧化氢和超氧化物,使微血管内皮细胞的自由基清除系统的功能下降,产生大量自由基及启动膜脂质过氧化反应，导致微血管内皮细胞受损和功能下降,从而引发肾小球滤过功能损伤[10-11]。Cys C是目前发现的最有效的组织蛋白酶B抑制剂，能调节半胱氨酸蛋白酶的活性。研究显示，Cys C在内皮细胞、单核细胞上均有表达，Cys C能抑制单核细胞迁移，当内皮细胞损伤后，单核细胞变成巨噬细胞，Cys C 表达受到抑制，组织蛋白酶在激活的单核细胞上过度表达，此时Cys C与组织蛋白酶表达水平失衡[12]，机体将会出现病理性损伤。当人体处于病理状态时，大量Cys C被释放，高水平Cys C促进中性粒细胞的吞噬作用，增加粒细胞的趋化性和侵袭性，调控坏死细胞和炎症细胞释放出来的组织半胱氨酸蛋白酶活性，使得动脉壁蛋白溶解酶和抗蛋白溶解酶动态平衡遭到打破，最终引起血管壁外基质损伤[13]。以上均提示Cys C参与DKD的发生、发展。

3 Cys C在糖尿病肾病中的应用

目前临床上主要应用尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比值及估计肾小球滤过率来评价DKD的损伤程度。但是ALB易受到尿量、运动、感染等多种因素的影响,且24小时尿液标本留取费时，患者的依从性相对较差。英国也有学者指出早期慢性肾损害的有效诊断不能仅仅依靠尿液中尿微量白蛋白的排出量[14]。因蛋白质摄入量及人体肌肉含量可影响尿中肌酐浓度，男性成人或非洲裔美国人肌肉含量高而青少年或身材瘦小者肌肉含量低[15]。因此用尿白蛋白肌酐比值作为慢性肾损害的诊断指标，还需考虑年龄、性別、种族、饮食习惯等因素，要在不同人群中确定相应的诊断切点[16]。血清Cys C 是目前糖尿病肾病较为有效，且简单方便的检测方式。DKD的早期，血清Cys C的变化早于血清肌酐、尿素氮和尿微量白蛋白，能更早地反映肾功能的变化[17]，说明血清Cys C检测灵敏度高，在疾病发生的早期就能准确地诊断出来。国内临床研究显示，血清 Cys C 对诊断早期DKD的灵敏度为79.7%，明显高于血清β2微球蛋白（50.6%）和尿微量白蛋白（75.9%）[18]。Yang等通过对受试者工作特征曲线（ROC）下面积分析，表明血清Cys C 对DKD的诊断准确率显著高于血肌酐，当血清Cys C截断值为0.1mg/L时，其ROC曲线下面积为0.807（灵敏度为70.9%，特异度为86.3%）[19]。国内外相关研究显示，在不同年龄段血清Cys C均具有较好的稳定性，个体之间的差异较小。对已确诊糖尿病但无肾脏器质性损伤的患者，血清Cys C还可以进行动态观察，以监测糖尿病患者发生潜在肾损伤的情况，但是血清Cys C测定早期DKD肾损伤程度的标准如何量化还有待进一步考证[20]。血清Cys C还在多种糖尿病并发症中扮演重要角色。糖尿病足患者血管及皮肤的缺血坏死程度与血清Cys C浓度水平呈正相关[21]。回顾性分析两组不同时期随访患者术前血清Cys C水平，提示血清Cys C水平可以作为糖尿病足预后的一个指标；糖尿病足术后血清Cys C 较术前水平低，有统计学意义，提示Cys C水平可以用于评估糖尿病足介入手术疗效[22]。

4 小结

DKD是糖尿病患者最严重的慢性微血管并发症之一，其病因、发病机制至今尚未完全阐明。DKD患者起病隐匿，呈缓慢进行性加重，不易被早期发现，当出现临床症状是表示肾脏已经发生不可逆改变。DKD最严重的结局就是终末期肾脏病，一旦进展为终末期肾脏病，不仅会给患者带来痛苦，还会极大加重家庭生活负担，所以早期诊断就显得尤为重要。在诊断早期肾损伤方面，血清Cys C比血肌酐及尿素氮等具有更高的敏感性，是目前最佳的内源性肾小球滤过率的标志物。因此，临床上检测糖尿病患者血清Cys C水平可作为诊断早期DKD的预测指标，尽早给予干预治疗，改善患者生活质量。然而对血清Cys C的应用，目前临床多是联合其它临床检测项目，如血肌酐、尿素等综合评定病情，而非完全替代。随着科学技术的不断进步，血清Cys C与DKD的关系将会被层层剥开，将在监测、治疗疾病等方面起到难以估量的作用。