高血糖状态对骨代谢影响的研究进展

姚旭东 戴 武 曹永红

随着人民生活水平的逐步提高，我国的疾病谱发生了巨大转变，包含糖尿病在内的慢性非传染性疾病已成为主要的社会公共卫生难题。我国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率为10.9%[1]，且呈逐年递增的趋向。T2DM是在不同因素共同作用下引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，其发病机制主要为胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。糖尿病患者相比于非糖尿病患者更容易发生骨质疏松(osteoporosis,OP)，这一点已经基本上得到了临床专家的普遍认可，其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)对骨密度的影响已经得到了充分的证明，研究[2]发现，T1DM患者骨量减少和OP患病率可达48%～72%。目前关于T2DM患者骨密度变化的研究结果不完全一致，谢洋等[3]研究发现T2DM患者腰髋部骨密度降低，另外也有研究[4]显示T2DM患者骨密度水平增加，但Wang等[5]研究发现T2DM伴发的高血糖状态是导致OP的危险因素。T2DM合并OP是指T2DM并发骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，易发生骨折的一种全身性代谢性骨病，易致骨折且致残率高。持续性高血糖和波动性高血糖同样作为一种慢性高血糖的两种状态，均可加重糖尿病慢性并发症的发生与发展。目前认为持续性高血糖和波动性高血糖会通过影响T2DM患者的骨代谢，增加T2DM患者发生OP的风险。本文从持续性、波动性高血糖方面对T2DM性骨代谢的影响做以下综述，从而最大程度的减小T2DM合并OP发生的风险。

1 持续性高血糖对T2DM性OP的影响

T2DM引发OP的机制至今尚未完全阐明，可能的机制包括高血糖造成的渗透性利尿、糖尿病伴发的胰岛β细胞功能障碍以及高血糖对骨代谢标志物水平的影响等。

1.1 持续性高血糖造成渗透性利尿对骨代谢的影响 高血糖可以通过多种方式直接影响骨骼健康。高血糖可引起渗透性利尿，增加尿钙排泄，进而影响甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)和维生素D轴，导致低钙血症，促进PTH分泌，同时造成维生素D代谢异常，从而使骨吸收增加。

1.2 持续性高血糖状态下胰岛素缺乏对骨代谢的影响 研究[6]显示，胰岛素可以通过促进成骨细胞转录因子的表达，使得骨髓间充质多能干细胞(bone marrow derived stroma cell,BMSC)向成骨细胞的分化。动物实验[7]也已证实，通过向机体内注射补充胰岛素可有效增加成骨细胞的数量。此外，胰岛素还具有抑制腺甘酸环化酶的作用。腺苷酸环化酶可促进生成环磷酸腺苷，使蛋白质分解增加，从而导致骨吸收增强。随着T2DM患者病情的进展，当患者出现持续性高血糖状态时，体内胰岛素水平缺乏愈发明显，由此造成骨形成降低，骨吸收增强，最终引发OP。

1.3 持续性高血糖状态对骨代谢标志物的影响 在T2DM人群中，患者的骨密度情况有时无法准确预测骨质疏松的风险，这时研究人员可以通过观察骨转换标志物如骨钙素(osteocalcin,OC)、总I型前胶原氨基酸前肽(procollagen type 1 amino-terminal propetide,PINP)、β胶原降解产物(β cross linked C-telopetideof type1collagen,β-CTX)以及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase 5b,TRAP-5b)等来判断患者的骨代谢状况。OC与PINP是骨形成的标志物，β-CTX和TRAP-5b是骨吸收的标志物。研究[4]发现T2DM患者的骨密度有所增加。但与非糖尿病患者相比，T2DM患者的OC与β-CTX水平明显降低，表明T2DM患者不仅存在骨形成降低，同时存在骨吸收降低，从而造成患者骨质流失速度减缓，这可能是T2DM患者骨密度增高的重要原因之一。Farr等[8]研究发现类似的骨代谢标志物变化，但T2DM患者的骨微结构和骨密度与对照组无显著差异。另外还有一些不一致的研究结果,如Shu等[9]发现，T2DM患者的OC与PINP水平虽然明显降低，而β-CTX水平却无明显变化，这在最近的一项研究[5]中又得到了证实。通过对66例T2DM患者的血清OC、羧化不全OC及糖代谢各项指标的检测分析发现，OC是糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1C)的独立相关因子，且与糖代谢紊乱加剧密切相关[10]。此外，在1项荟萃分析中也发现，与对照组相比，糖尿病患者的OC与β-CTX水平降低[11]。故综合目前众多研究，T2DM患者发生骨质疏松的主要风险来源于持续性高血糖造成的骨形成减低，而非骨吸收指标的变化。

1.4 持续性高血糖对成骨细胞的影响 体外研究[12]发现，高浓度葡萄糖能够改变成骨细胞的生物矿化过程，并增强矿化作用，增加核因子Kβ受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-kβ,RANKL)、骨唾液蛋白以及转录受体Runx2、3者mRNA表达，降低骨保护素(osteoprotegerin,OPG)mRNA表达，从而降低矿物质量。同时，在不同浓度的血糖水平下，会对成骨细胞的活性产生不同的影响。随着血糖水平的升高，其对MG63成骨细胞的增殖呈先促进后抑制的作用[13]。当葡萄糖浓度从11.1 mmol/L升高至33.3 mmol/L时，其诱导小鼠MC3T3-E1成骨细胞凋亡的作用越明显,且随着培养时间的延长，MC3T3-E1成骨细胞凋亡也显著增加[14]。高浓度的葡萄糖不但会加快成骨细胞的凋亡，也会减低成骨细胞的成熟。李裕明等[15]经过对来源于大鼠下肢长骨当中分离的BMSC给以浓度有差别的葡萄糖和胰岛素诱导分化过程中发现，当葡萄糖浓度上升时，成骨细胞标记物OC、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)及成骨细胞特异性转录因子Runx2 mRNA表达均下降，成骨细胞分化逐步下降，表明葡萄糖呈剂量依赖性地阻碍BMSC向成骨细胞分化。故当人体长期处于高血糖的环境下，成骨细胞的凋亡不断加速，最终将导致OP的发生。

1.5 持续性高血糖对破骨细胞的影响 高血糖不但会对成骨细胞产生影响，也会对破骨细胞的生理作用产生一定的影响。动物研究[16]发现，糖尿病小鼠破骨细胞的数量明显增加，同时调节该细胞增殖、分化的相关介质，如RANKL、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管内皮生长-A及巨噬细胞集落刺激因子等表达水平也呈显著上升。高血糖可通过糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)促使骨吸收因子TNF-α、白介素-6(interleukin-6,IL-6)的合成与分泌，加强破骨细胞的活性，从而增进骨吸收[17]。另有研究[18]发现，糖尿病小鼠颅骨愈合的速度与完整性明显低于非糖尿病小鼠，仅为非糖尿病小鼠的40%，与此同时如果在实验中以AGEs对非糖尿病小鼠进行预处理，其颅骨愈合的速度与完整性相较于未处理者明显降低，提示AGEs介入了骨重建进程，具有减少骨形成、增加骨吸收的作用。

2 波动性高血糖对T2DM性OP的影响

波动性高血糖指血浆中葡萄糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，通常与糖尿病患者胰岛功能受损以及不规律的饮食运动或不恰当的降糖药物治疗有关。现阶段有关血糖波动与T2DM患者OP的关联性研究还较少，其可能的机制包括氧化应激的增强、血糖波动造成骨密度和骨代谢标志物的变化等。

2.1 波动性高血糖对氧化应激的影响 目前普遍认为血糖波动可直接激活氧化应激。研究[19]显示，与稳定的持续性高葡萄糖水平相比，当血浆葡萄糖浓度发生波动时，对内皮功能和氧化应激产生的影响更大。体外研究[20-21]发现，若将内皮细胞暴露于间歇性高血糖状态下可以通过激活蛋白激酶途径来刺激活性氧簇的过度产生，从而导致内皮细胞的凋亡，最终影响成骨细胞与破骨细胞的活化、分化。此外，在氧化应激状态下，氧化自由基的增多也已被证实对体外破骨细胞生成和骨吸收有影响[22]。由此可见，血糖水平的波动将促使骨形成与骨吸收之间的平衡被打破，导致骨质量的降低，从而引发OP。

2.2 波动性高血糖对骨质量和骨密度的影响 杜凌超等[23]研究发现，相比较稳定性高血糖组，波动性高血糖更能促进糖尿病大鼠的骨吸收，且骨生成的抑制作用更强。经过骨组织切片显示，波动性高血糖组大鼠的骨小梁微结构变化明显大于稳定性高血糖组，同时骨形成率更低，而单位骨小梁面积上的破骨细胞数量明显增多。表明相对于稳定性高血糖，波动性高血糖表现出对骨质疏松更剧烈的影响。台湾学者[24]将空腹血糖变异系数(fasting plasma glucose-coefficient of variation,FPG-CV)作为老年T2DM患者髋部骨折的预测指标，该研究通过对26 501例老年T2DM人群进行回顾性分析，从而证明了FPG-CV与髋部骨折存在时间相关性，同时也证明了维持血糖水平的稳定对T2DM患者骨折预防的重要性。

2.3 波动性高血糖对骨代谢标志物的影响 李东霞等[25]研究发现，血糖波动大的实验组较对照组相比，ALP和PTH水平较对照组明显上升，25(OH)D水平较对照组明显降低，表明波动性高血糖会引起骨吸收增强、骨形成减弱。还有研究[26]发现，T2DM患者与T1DM患者相比较，骨吸收指标(β-CTX)和骨形成指标(P1NP、OC)都存在不同程度的降低，而且T2DM患者的骨转换指标受当前葡萄糖水平的影响，这种葡萄糖依赖性的骨转换指标波动可能对糖尿病患者的骨健康产生负面影响。因此，在测量糖尿病患者的骨转换指标时，需要考虑到血糖波动的情况，而不仅仅是HbA1C。这也许可以解释为什么一些研究没有发现骨密度和HbA1C之间的联系。

综上所述，T2DM患者伴随的高血糖状态，无论是持续性高血糖还是波动性高血糖都可能引起骨代谢标志物及骨密度的改变，导致OP的发生。但关于持续性高血糖和波动性高血糖对糖尿病患者骨代谢影响的具体机制和相关分子通路仍不明确，未来仍需要更多的基础和临床研究去探索，从而进一步阐明其对骨代谢的影响和可能的作用机制。目前动物研究和临床研究发现，波动性高血糖较持续性高血糖更易导致糖尿病慢性并发症的发生。因此，临床上治疗控制高血糖时，更应关注血糖波动，应注重平稳降糖，在强调生活方式干预的同时，保持均衡膳食，从而最大程度上降低T2DM患者发生OP的风险，以提高患者的生活质量。