晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 靶向治疗获得性耐药后的治疗

陈思远，高鹏，焦万青，孙国贵

(华北理工大学附属人民医院放化疗科，河北 唐山)

0 引言

肺癌目前是世界范围内最常见的恶性肿瘤类型和癌症死亡的主要原因[1]。根据《国家癌症中心》数据显示，2015 年中国各类癌症中肺癌的发病率和死亡率最高[2]。NSCLC 约占肺癌的85%，由于早期诊断的局限，以及高转移性的生物学特点，大部分肺癌患者就诊时已是晚期[2]。在EGFR 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是标准的一线治疗[3]。靶向药物的出现，使得晚期NSCLC 的治疗取得巨大的飞跃，推动肺癌转化为慢性疾病向前迈进一大步。接受EGFR-TKIs 治疗的EGFR 突变患者的中位PFS 比作为一线治疗的铂类化疗患者的中位PFS 长[4]，但大多数患者在治疗9 至13 个月后病情进展[5]。患者几乎无一例外地对EGFR-TKIs 产生获得性耐药，获得性耐药的发展和限制了这些EGFR-TKIs 的长期疗效。无法避免的耐药是目前临床医生在临床管理中面临的一大难题。现就近几年国内外关于非小细胞肺癌EGFR-TKI 耐药进展以后的治疗作以下综述，以期更好地为后续的治疗做出选择，以提高晚期转移性肺癌患者的预后，最大限度地改善患者生活质量，延长生存期。

疾病的发展模式在临床实践中是不同的。目前EGFR 突变患者进展后的治疗是一个复杂问题，主要有以下几个思路。

1 继续原靶向治疗

对于中枢神经系统进展或少进展性疾病患者，当使用先前有益的EGFR-TKI 时，考虑局部治疗和继续使用靶向药物可能是合理的；Shukuya T 等通过对17 例非小细胞肺癌患者经EGFRTKIs 治疗后(部分缓解或病情稳定超过6 个月)出现孤立性中枢神经系统转移，并在中枢神经系统转移放疗(全脑放疗或立体定向放疗)后继续接受EGFR-TKIs 治疗的研究发现，疾病控制率为76%，中位无进展生存期、颅外无进展生存期和中位总生存期分别为80 天、171 天和403 天[6]。此外，国外学者通过对59 名EGFR突变肺腺癌患者一代TKI 药物治疗耐药后间隔一段时间再次应用第一代TKI 药物的研究发现，其中12 位获得部分缓解(partial response，PR)，23 例患者病情稳定(SD)，疾病控制率为(disease control rate，DCR)59.3%。Cappuzzo 等[7]评估吉非替尼再使用的疗效，他们通过对61 例患者中研究发现，32 例(52.5%)获得临床疗效，3 例(4.9%)获得部分疗效，29 例(47.5%)病情稳定。中位无进展生存期为2.8 个月，总生存期为10.2 个月，吉非替尼治疗持续时间为3.6 个月。以上研究均发现患者在接受吉非替尼再次治疗时，不仅能够给患者带来生存益处，而且并没有带来新的毒副反应。如无其他治疗选择的患者可以考虑继续原方案治疗。Nishino 等[8]回顾性分析335 名患者的研究中也证实了再次使用原TKI 治疗可使患者获得生存获益。宋勇[9]等选取了46 名接受过吉非替尼治疗失败的晚期NSCLC 患者，出现耐药后停药并接受4 周期的二线化疗，然后再次予以原剂量的吉非替尼再次治疗，其中DCR 达到69.8%，mPFS 为4.4 月。Yu HA 等[10]通过对18名接受选择性局部治疗(手术切除，射频消融或放疗)的患者，重新开始TKI 治疗；局部治疗后进展的中位时间为10 个月(95%CI：2-27 个月)，局部治疗的中位总生存期为41 个月(95%CI：26-尚未达到)。因此，对EGFR-TKI 治疗具有耐药性的EGFR 突变型肺癌，局部治疗寡转移性疾病后可考虑再继续用EGFR-TKI 进行治疗的耐受性良好，并伴有较长的PFS 和OS。临床医生可依据不同病人情况制定个体化的诊疗有利于后续治疗策略和生存预测。

2 更换一、二代靶向治疗

Hata A 等[11]通过125 例吉非替尼治疗失败后的非小细胞肺癌复发患者再接受厄洛替尼治疗的情况分析显示，其中11 名患者部分缓解，44 名患者病情稳定，PFS 中位数为2.0 个月(95%CI，1.4-2.5 个月)，中位总生存时间为11.8 个月；在吉非替尼治疗进展后应用厄洛替尼作为再给药EGFR-TKI 治疗可能是一个很好的治疗选择。ARCHER1050 研究[12]是一项比较达克替尼与吉非替尼的疗效与安全性的Ⅲ期研究，其中达克替尼组的中位OS达34.1 个月，而吉非替尼组为26.8 个月，在III 期随机研究中显示达克替尼的OS 明显改善。但与第一代TKIs 药物相比，第二代TKIs 药物的胃肠道和皮肤毒性反应较重，因此在一定程度上限制了二代TKIs 在临床工作中的应用。根据临床前观察，阿法替尼加西妥昔单抗(抗EGFR 单克隆抗体)克服了T790M 介导的耐药性[13]，在Ib 期试验中评估了该联合用药，该试验招募了126 名对厄洛替尼/吉非替尼耐药晚期EGFR 突变NSCLC 患者，总体缓解率(ORR)为29%，在T790M +和T790M-肿瘤中缓解率之比为(32%vs.25%)，中位PFS 为4.7 个 月(95%CI，4.3-6.4)[14]。但是双药联合增加各种药物反应毒性[15]。针对T790M 耐药突变的第二代EGFR-TKIs 治疗药物，虽然在体外通常表现出良好的活性，但在临床上基本失败，整体而言，在临床诊疗中需慎重选择二代靶向药物治疗获得性耐药。

3 三代靶向治疗

已经报道了多种获得性抗EGFR-TKIs 的机制，最常见的机制是获得性EGFR T790M 突变。使用第一代或第二代EGFRTKIs 的患者获得性T790M 的患病率相似[16]。耐药患者可行基因检测是否继发T790M 耐药突变，虽然反复活检在临床上似乎是安全的，但由于病人的恐惧、病变限制以及医生的偏好，它在使用上仍然受到限制。此外可采用无细胞循环DNA(ctDNA)技术，对肿瘤的耐药机制和基因改变进行无创性研究。应用液体活组织检查检测血浆EGFR-T790M 突变，理论上可以作为原发性和转移性肿瘤全基因组的替代物，可以在血浆样本中检测到EGFR T790M 突变[17]。但与组织活检相比，血浆样本检测可能存在高达35%的EGFR-T790M 假阴性结果[18]。因此，如果液体活检显示EGFR T790M 突变阴性，组织活检确认是必要的[18]。奥西替尼是三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，对非小细胞肺癌患者的EGFR-TKI 敏感和T790M 耐药突变均具有选择性。Hochmair MJ[19]等通过研究67 例患者分别在一线、二线、三线接受阿法替尼治疗(分别为80.6%、14.9%、4.5%)失败后，49 例(73.1%)发现T790M 突变；液体活检与组织活检符合率为79.4%，所有T790M 阳性肿瘤患者均接受奥西替尼治疗(一线阿法替尼治疗后73.5%)，其中37 例(75.5%)有客观疗效(完全疗效22.4%，部分疗效53.1%)。奥西替尼在表皮生长因子受体T790M阳性患者阿法替尼失败后具有很高的应答率，其按顺序使用可能允许延长无化疗治疗。针对EGFR-TKI 治疗耐药，继发性检测T790M 突变的患者可考虑单药口服奥西替尼治疗。Mok TS 等[20]将419 名经一线EGFR-TKI 治疗后病情进展的T790M 阳性晚期非小细胞肺癌患者按2：1 的比例分为口服奥西莫替尼或静脉注射培美曲塞和顺铂。奥西替尼组无进展生存期的中位时间明显长于铂类联合培美曲塞组(10.1 个月vs.4 个月；危险比：0.30；95%CI，0.23～0.41；P＜0.001)。奥西替尼(71%；95%CI，65～76)的客观缓解率明显优于铂类联合培美曲塞治疗组(31%；95%CI，24～40)(客观缓解的比值比为5.39；95%CI，3.47～8.48；P＜0.001)。在144 例中枢神经系统(CNS)转移患者中，接受奥西替尼治疗的患者中无进展生存期的中位数比接受铂类联合培美曲塞治疗组的患者长(8.5个月对4.2 个月；危险比为0.32；95%CI：0.21-0.49)。奥西替尼治疗3 级以上不良事件的比例(23%)低于铂治疗加培美曲塞治疗(47%)。奥西替尼(AZD9291)已分别于2015 年11 月和2016年2 月获得FDA 和欧洲药品管理局(EMA)批准，用于治疗对一线EGFR-TKIs 治疗获得性耐药的T790M 突变阳性非小细胞肺癌患者。可根据患者的基因检测结果、经济条件及身体耐受性等考虑应用三代靶向药物治疗。

4 化学治疗

反复活检可提供获得性耐药机制的信息。但由于经济条件、病人及家属意愿等因素下患者未行基因检测，或基因检测后没有靶向突变和(或)相应的靶向药物，化疗仍然是获得性EGFRTKIs 耐药后的标准后续治疗。当患者因获得性对EGFR-TKIs 耐药而全身进展时，可考虑化疗作为二线治疗。两项回顾性分析研究发现，对于在一线EGFR-TKI 治疗疾病进展后接受铂类化学治疗的EGFR 突变患者，缓解率为14-18%，他们接受二线化疗的中位PFS 约为4 个月[21-22]。Yang CJ 等[23]研究比较了化学治疗与厄洛替尼二线治疗的疗效，与接受厄洛替尼治疗的患者相比，接受化疗的患者有更好的PFS(4.3 个月vs3.0 个月，P=0.1417)，但未出现OS。此外，与不使用铂类药物接受化疗的患者相比，接受铂类双重药物治疗的患者有更好的PFS 和OS 的趋势(PFS2：4.9 个月vs2.6 个月，P=0.0584； OS：16.1 个月对6.7 个月，P=0.0007)。对接受铂类联合培美曲塞双药化学治疗的患者的分析表明，与未接受培美曲塞治疗的患者相比，接受培美曲塞治疗的患者的PFS 明显更好(6.4 个月vs 4.1 个月，P=0.0083)，并且OS 的趋势更好。Li Z 等[24]通过荟萃分析354 例患者一线EGFR-TKIs 后进展的晚期NSCLC 患者，行培美曲塞化疗组与非培美曲塞化疗组相比明显改善PFS(HR 0.61，95%CI：0.46-0.81，P=0.0005)和OS(HR 0.62，95%CI：0.42-0.90，P=0.01)。由于在检测到EGFR 突变患者中大多数为腺癌，因此最佳方案可能是培美曲塞和铂类联合治疗。大多数晚期患者对治疗相关的不良反应的耐受性较低，临床医生需要根据患者的耐受性选择最佳治疗方案。

5 EGFR-TKI 联合化学治疗

Xiao BK[25]等通过对7 项研究的荟萃分析结果显示，EGFRTKI 加化疗作为二线治疗可显著改善ORR(RR 1.76[1.16，2.66]，P=0.007)。根据不同的一线治疗进行亚组分析，TKI 联合化疗组一线化疗进展后ORR 明显改善(RR 2.06[1.42，2.99]，P=0.0002)，但在一线TKI 进展后，在化疗组继续加EGFR-TKI 方面没有改善(RR 0.95[0.68，1.33]，P=0.75)。化学治疗联合或不联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI 治疗耐药的体内和体外研究表明，化疗和EGFR-TKI 联合治疗比单纯化疗可使肿瘤生长延缓[26]。 在EGFR-TKI 耐药的患者人群中，培美曲塞联合厄洛替尼或吉非替尼的研究分析显示，该组合治疗的缓解率为25.9%，PFS 为7 个月[27]。但联合化疗组的患者不良反应的发生率与单药组相比明显升高，因此需要临床医生在诊疗中注意，综合评估患者的耐受性及生存获益，制定个体化的诊疗计划。

6 化学治疗联合抗血管生成药物

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体。Naumov GN 等[28]的研究发现贝伐珠单抗与厄洛替尼联合应用通过抑制肿瘤内皮细胞增殖在获得性耐药(T790M 突变)中明显更有效。此外，Otsuka 等[29]通过对2424 名接受第一代TKI治疗失败后的患者再次接受原TKI 治疗的研究发现，单用或联合使用贝伐珠单抗，其中有效缓解率为13%，疾病控制率达到88%。沙利度胺是一种广泛应用的抗血管生成和免疫调节药物。Li F等[30]的研究显示EGFR-TKI 联合阿帕替尼治疗的中位无进展生存期为4.60 个月(95%可信区间为2.23-12.52 个月)，阿帕替尼不论在体内外均能显著增强吉非替尼对非小细胞肺癌(NSCLC)的抗肿瘤作用。此外，Xia X 等[31]研究发现沙利度胺和吉非替尼联合治疗组对EGFR 磷酸化和下游信号传导的抑制作用较单药治疗组明显。进一步的研究表明，AKT、MEK/ERK 和p38 抑制剂增加了沙利度胺和吉非替尼联合治疗的抗增殖和促凋亡作用。但JNK抑制适度抑制了共处理诱导的细胞凋亡。沙利度胺和吉非替尼通过靶向EGFR 信号通路对TKI 敏感和耐药的NSCLC 细胞均表现出协同作用，提示联合治疗NSCLC 具有广阔的前景。

7 PD-1

PD-1 是程序性细胞死亡受体 1( programmed cell death receptor 1，PD-1)。Haratani K 等[32]通 过 对25 名EGFR-TKI 治疗疾病进展后患者应用纳武单抗治疗的研究结果显示T790M 阴性和T790M 阳性患者中位无进展生存期分别为2.1 个月和1.3 个月(P=0.099；危险比为0.48，95%可信区间为0.20-1.24)，T790M阴性患者比T790M 阳性患者更有可能受益于纳武单抗。但目前PD-1 在EGFR-TKI 治疗后耐药的NSCLC 中的治疗仍存在争议[33]，还需更多的前瞻性临床试验证据来验证。目前正在进行的NCT02864251 研究就是评估第一代和第二代EGFR-TKI 治疗后T790M 阴性的NSCLC 患者的免疫治疗-化疗组合疗效的试验。免疫治疗联合治疗和其他探索性治疗可能会改变基于强有力的临床前和临床研究的未来治疗模式。临床医生应根据患者的体力状况、经济状况、个人意愿和临床经验，选择最适合患者的治疗方案。

8 其他诊疗策略

目前第四代EGFR 抑制剂EAI045 EAI045 正处于临床前阶段，它是第一个针对T790M 和C797S-EGFR 突变体的变构抑制剂。但EAI045 只有与西妥昔单抗结合使用时才起作用[34]。EAI045的出现给非小细胞肺癌患者带来了一线希望，但第四代EGFRTKIs 还有很长的路要走。

EGFR-TKI 治疗不仅使得部分患者的疗效提高，还减少了应用化疗的诸多毒副反应，EGFR-TKI 治疗的EGFR 突变阳性NSCLC 患者的生活质量方面均优于化疗，且具有更高的客观缓解率(objective response rate，ORR)、无进展生存率(progression free survival，PFS)，增加了长期存活的人数。随着EGFR-TKI 治疗的广泛应用，使患者获益良多；然而耐药的产生限制了药物的疗效和患者的预后，因此深入研究耐药机制逆转耐药或研究针对耐药靶点的靶向药物对临床治疗具有重大意义。明确肿瘤的耐药机制具有重要的意义。重复的肿瘤活检是后续治疗计划的关键因素。根据目前的NSCLC 指南，基因分型，无论是EGFR T790M 突变的存在还是其他致癌改变，都是未来耐药治疗研究的关键。依据不同病人情况制定个体化的诊疗有利于后续治疗策略和生存预测。