子宫内膜癌手术分期中淋巴结清扫研究进展

2020-12-25徐洁令狐华

世界最新医学信息文摘 2020年41期

徐洁，令狐华

(重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆)

0 引言

子宫内膜癌是世界上最常见的妇科恶性肿瘤之一。在美国，2019 年子宫内膜癌新发病例61880 人，约为同年宫颈癌新发病例数的4 倍，卵巢癌的2.5 倍[1]；在欧洲其发病率同样居妇科肿瘤首位[2]；在中国，据2019 年国家癌症中心统计，子宫内膜癌发病率为10.28/10 万，死亡率为1，9/10 万，居妇科恶性肿瘤第二位。子宫内膜癌报道的5 年总体生存率高达80%[3]，因此治疗管理的重点在延长生存的同时，还应兼顾患者的生存质量。目前，对于评估原发病灶可切除并能够耐受手术的子宫内膜癌患者都应首先推荐手术治疗，淋巴结清扫作为临床早期患者手术分期的重要部分得到了广泛应用，其对于改善预后的价值尚存在争议，而其并发症发生率却不容忽视。本文将对近年来子宫内膜癌手术分期中淋巴结清扫对预后的影响，淋巴结清扫相关并发症的发生及预防，以及选择性实施淋巴结清扫的相关研究进展进行综述。

1 子宫内膜癌淋巴结清扫的意义

目前，子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，辅以放疗和化疗。淋巴结清扫的价值首先在于明确分期，根据分期才能进一步指导补充治疗方式及疗程，不必要的放化疗对于患者的生存也是一种打击。其次，淋巴结清扫作为子宫及双侧附件切除的补充，可能移除潜在转移的病灶，降低复发风险。淋巴结清扫对于子宫内膜癌患者最重要的意义在于其对预后的影响。然而淋巴结清扫并非对所有的内膜癌患者都有改善预后的作用，越来越多的研究表明，淋巴结清扫对特定患者群有预后优势。

在世界上多个国家权威指南，包括FIGO(The International Federation of Gynecology and Obstetrics)，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)，ESMO-ESGO-ESTRO，(the European Society for Medical Oncology，the European Society of Gynaecological Oncology)等，淋巴结清扫均被纳入子宫内膜癌患者的分期手术内容之中。NCCN 指南是美国国立综合癌症网络每年发布的恶性肿瘤临床实践指南，在全球范围得到了高度认可，除了直接遵循，当地医生还能结合国情及疾病流行特点制定更适合当地患者的指南。2009 年，鉴于相当一部分研究发现了盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫是影响预后的独立预测因素，NCCN 指南将盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫纳入FIGO 分期的内容。尽管淋巴清扫对IA 期中高分化宫内膜样癌患者的预后价值还存在一定争议，NCCN 指南在2010 年向所有内膜癌患者推荐盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，并在随后的一年补充腹主动脉旁淋巴结清扫应达肾血管水平[4]。目前，2019 年NCCN 指南建议所有患者在术中进行盆腔淋巴结清扫，有中高危风险因素的需补充腹主动脉旁淋巴结清扫。在欧洲，2017 年中建议中高危患者进行全面的淋巴结清扫，腹主动脉旁淋巴结清扫上界需达肾左静脉水平。在中国，中国抗癌协会妇瘤委员会在2019 年妇科恶性肿瘤诊治指南中建议所有能耐受手术的患者行淋巴结清扫以进行全面分期，如有高危因素建议行腹主主动脉旁淋巴结清扫达左肾静脉水平。从以上情况可以看出，尽管有了上述权威指南，临床实践中具体到某些案例的实际处理仍然具有挑战性。

2 淋巴结清扫的彻底性评估及其对预后的价值

除直接蔓延外，淋巴结转移是子宫内膜癌最常见的转移方式，行区域淋巴结清扫的目的在于切除潜在转移病灶，同时决定后续治疗，以期改善预后，但淋巴结清扫后相关的并发症如术中邻近血管神经损伤、术后淋巴水肿、淋巴漏和淋巴囊肿，甚至合并发生的感染对患者生存质量的确也存在负面影响。研究者们一直以来致力于探索如何针对不同转移风险的患者把握淋巴结清扫的度，希望制定合理方案以避免不必要以及过度的清扫。

目前，对于淋巴结清扫彻底性的评估，大多数研究采用了淋巴结清扫数目作为客观评估指标。除此之外还有淋巴结比(Lymph Node Rate，LNR)，也就是阳性淋巴结个数与清扫的淋巴结总数的比值。

相比淋巴结比，淋巴结清扫数目与预后的关系相关研究相对较多，因为淋巴结数目同为一项客观评估指标，除了数据丢失的极少部分案例，基本是每一个行淋巴结清扫的案例都可获得的，便于分析。研究者们首先关注到系统淋巴清扫对不同期别以及是否有复发风险因素的患者预后影响的差别：起初，Pierluigi 等人的研究发现对于早期子宫内膜癌，系统性淋巴结清扫并不能增加总体生存，OS(Overall Survival)及无进展生存，PFS(Progression Free Survival)[5]，但进一步分析发现对于早期内膜癌，在有中高危风险因素包括FIGOIII-IV 期，G2-G3 以及有淋巴脉管浸润，清除＞11枚淋巴结都与更好的预后相关[6,7]。一项回顾性研究发现对于高级别子宫内膜癌淋巴结清扫数目＞25 枚的盆腔+腹主动脉淋巴结清扫可以降低复发率并对远期生存时间和无病生存时间有益[8]。另一项多中心回顾性队列研究则证明对于中高风险的IIb-IIIc2期子宫内膜样癌，移除掉尽可能多的淋巴结可以保证准确分期并改善预后[9]。来自美国Sriram Venigalla 等人发现了淋巴结清扫彻底性是非子宫内模样癌死亡风险的独立预后因素，结果提示淋巴结清扫数目＞15 枚是降低死亡风险、改善预后的关键因素[10]。

对于淋巴结比对预后的影响价值研究者们持不同观点，Polterauer 等人认为对于IIIC 期患者，淋巴结比可以作为很好的预后分层因素[11]，淋巴结比值为＜10%，10%-50%，以及＞50%的患者无论是总体生存还是无病生存时间都有差异，比值越大预后越差；以及Ayhan 等人认为淋巴结比仅对于IIIC 期子宫内膜癌对预后有预测价值，LNR＜0.15 的患者无论OS 或者PFS 均更差[12]。与他们的观点相反的是Siriwan 等人研究发现有淋巴结转移的IIIC-IVB 期内膜癌患者中，LNR 不是独立预后因素[13]。

彻底的淋巴结清扫带来的预后价值在特定患者群中得到体现，如中高危、高级别、中晚期以及特殊病理类型的群体。总的来说，对于早期、低危患者，彻底的淋巴结清扫并不带来额外的预后价值，我们可以诊断性的切除作为替代。而对于中晚期、中高危患者，系统、彻底的淋巴结清扫可以延长生存时间，延缓复发，改善预后。在这里，彻底的清扫意味着尽可能切除更多淋巴结，也意味着清扫范围包括腹主动脉旁区域，并达到肾血管水平。

3 淋巴结清扫相关并发症

据报道，子宫内膜癌淋巴结清扫相关并发症包括下肢水肿，淋巴囊肿形成以及其并发症，淋巴漏，乳糜漏等。

子宫内膜癌患者在恶性肿瘤相关治疗后下肢水肿的发生率波动在0%-50%[14,15]，是最常见的淋巴结清扫相关的并发症之一。一项研究表明，淋巴结清扫组相较于未行淋巴结清扫组的患者，下肢水肿发病率更高，13%和3.5v.s.1.6%和0.3%[5,16]。原本，世界上继发性下肢淋巴水肿最常见病因为感染，但在美国，其最常见病因却为恶性肿瘤及其治疗导致[15]。下肢淋巴水肿可以是无症状的，也可以伴随沉重感、红肿以及疼痛，通常需要终生治疗和生理社会支持[17]，我们不得不对医源性的下肢水肿引起重视。淋巴囊肿的形成也是常见并发症，其发生率据报道为1%-38%[18]。通常在术后行常规超声时发现，大部分患者发病时间在术后两周，但也有在术后两年出现的淋巴囊肿形成[17]。淋巴囊肿的形成可以是无症状的，这种情况通常仅需要随访，不需要积极的干预；但它通常会引起疼痛。淋巴囊肿形成最严重的并发症是感染，其次，囊肿可能压迫到临近器官组织，如输尿管、膀胱、直肠或临近血管等，因此发生输尿管梗阻、肾积水、肠梗阻及血栓形成等[19]。术后乳糜漏发生率据报道3.1%[20]。

4 淋巴结清扫相关并发症的预防

4.1 避免损伤

目前，对于发生下肢淋巴水肿的淋巴结清扫数目截断值还未达成共识，公认的是，避免切除旋髂淋巴结是降低下肢淋巴水肿发生率的策略之一[21,22]。而关于乳糜漏预防的主要的观点也类似，那就是在解剖学上尽量避免损伤胸导管[21]。在2019 年，一家西班牙教学医院提出对于密封夹的使用和腹膜化操作也可以是一项有效的降低术后淋巴漏发生率的措施[23]。而对于淋巴囊肿的预防却毫无方向，有研究使用多因素分析logistic 回归分析，得出结论：淋巴结清扫数目＞27 个，体重＜75kg 及盆腔结合腹主动脉旁淋巴结清扫是影响淋巴囊肿形成的独立风险因素[19]；另一项发现手术范围更广的患者发生淋巴囊肿的几率更大[24]。但令人遗憾的是这些影响因素很难避免。

4.2 前哨淋巴结定位

在不影响的预后和分期准确性的前提下，避免对一部分患者行系统性的彻底的淋巴清扫而采用前哨淋巴清扫来进行诊断性分期，是从根源上降低并相关并发症发生率一种重要方法。前哨淋巴结定位在皮肤黑色素瘤、乳腺癌及外阴癌已经在诊断性手术分期中代替了系统性淋巴清扫。通过对原发肿瘤发生转移所必经的第一批淋巴结进行检测，达到识别肿瘤转移及降低手术并发症发生率的目的。为了减少不必要的全面淋巴结清扫，前哨淋巴结活检被寄予希望能够去代替部分没有治疗价值的淋巴结清扫。已有相关研究证实了前哨淋巴结在早期低中危内膜癌中的诊断能力[25]，而且相比于淋巴结清扫，前哨淋巴结活检相关并发症包括下肢水肿、淋巴囊肿及乳糜漏的发生率均较低[26]，并且不会导致更差的预后[27]。最常见的注射点为宫颈，相比于宫体注射其实施起来更容易[28]，目前运用最为广泛。最常用的示踪剂有锝-99，蓝染和吲哚氰绿，而检出率最高的是吲哚氰绿，总体检出率96%，双侧盆腔检出率88%[29]。原因可能与吲哚氰绿的显影时间长有关，给手术医生充裕的时间进行切除，而不像是蓝染的显影时间仅有30 分钟[30]。

在衡量前哨淋巴结定位是否能成功替代传统的淋巴结清扫时，评估的主要指标有假阴性率和检出率。作为一个可以成功替代的选择，前哨淋巴结定位的假阴性率应该尽可能低以避免漏诊，检出率则应该尽可能高。

示踪剂的选择影响检出率；有经验的手术医生能在不影响假阴性率的前提下减少清扫淋巴结的个数，从而降低并发症发生几率。除此之外，研究者们还尝试着研究一些算法来进一步优化前哨淋巴结定位。Barlin 等人发明一种前哨淋巴结算法，其建议：切除所有临床上考虑转移的淋巴结；在前哨淋巴结不显影的那一侧应该行该侧全面盆腔淋巴结清扫[31]。一项目前样本量最大的前瞻性研究纳入340 名子宫内膜癌患者，报道在这种算法下前哨淋巴结活检的假阴性率为3%[32]。Renee 等人在此算法基础上在前哨淋巴结活检时采用超分期策略，也就是对于HE 染色阴性的前哨淋巴结进行额外切片，并同时进行HE 和细胞角蛋白染色，增加了对肿瘤微转移和分离的肿瘤细胞转移的检出率，最终将诊断的假阴性率降至2%[33]。

离前哨淋巴结定位完全替代淋巴结清扫还有一段路要走，目前，2019 年NCCN 指南推荐对所有子宫内膜癌患者进行盆腔+腹主动脉旁淋巴结清扫以明确分期，哪怕病变局限于子宫；对于有深肌层浸润或为非内模样癌患者应清扫腹主动脉旁淋巴结并达肾血管水平。对于没有明显宫外转移的患者，哪怕是高级别组织学类型，也可以考虑行前哨淋巴结活检[34]。而在欧洲，2017 年EMSOESGO-ESTRO 会议共识认为前哨淋巴结活检对临床预后的影响尚不明确，目前仅作为实验性手术[2]。在中国，仅建议对于术前考虑早期，无临床及影像学证据提示淋巴结转移的患者行前哨淋巴结活检。

4.3 选择性淋巴结清扫及适宜患者群的筛选

对于所有并发症的一项共同预防措施的就是选择性地去实施淋巴结切除，彻底的淋巴结清扫在特定患者群体现预后的价值为实施选择性淋巴结清扫奠定基础。

对于早期低危患者，移除过多的淋巴结不会带来更好预后，反而将患者暴露于并发症发生的风险中。甚至对患者生存质量产生负面影响，反而，采取诊断性的淋巴结切除或者前哨淋巴结定位进行分期，可能成为更好的选择。对于复发风险较高和更容易进展的病理类型，以及宫外已经有受累的情况，尽可能地清扫肿瘤引流区域的所有淋巴结确保最大程度地移除肿瘤潜在转移灶，最终达到改善预后的目的，理论上是更明智的。