甲状腺激素水平的性别差异

邹晓倩，韩一鸣，逄曙光

(1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安；2.山东大学附属济南市中心医院内分泌科，山东 济南)

0 引言

甲状腺作为重要的内分泌腺，具有合成甲状腺激素(Thyroid Hormones，TH)的重要生理作用。甲状腺激素的合成及分泌受下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPTA)的调节，称为负反馈回路。简而言之，下丘脑释放的促甲状腺素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，TRH)可刺激腺垂体分泌和释放促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)。TSH 是直接调节甲状腺活动的关键激素，可通过促甲状腺激素受体(Thyroid Stimulating Hormone Receptor，TSH-R)作用于甲状腺，刺激甲状腺激素合成分泌[1]。当外周甲状腺激素水平增高时，则通过轴的负反馈作用，抑制TRH 和TSH 的合成与分泌，从而维持外周血液中甲状腺激素水平的相对稳定[2]。有研究认为，TSH 和甲状腺激素的水平在健康个体中的变化范围很小，并认为每个人都有一个独特的HPTA 设定点[3]。

众所周知，甲状腺疾病的患病率在女性中明显高于男性[4-11]。英国的研究报告显示女性甲状腺功能异常的患病率为男性的6.6倍[4]。根据美国的国家健康调查数据，女性甲状腺机能亢进症的患病率约1%，而男性的患病率仅为女性患病率十分之一[5]。对于甲状腺功能减退症而言，女性发病率高于男性，英国一项20 年的随访研究显示，女性每年的平均发病率为3.5/1000，而男性的平均发病率为0.6/1000[6]。中华内分泌学会公布的临床甲状腺功能减退的数据显示，患病率总计为1%左右，多发于女性[7]。此外，甲状腺抗体是指由于自身免疫紊乱产生的针对甲状腺某些成分的免疫球蛋白，在自身免疫性甲状腺疾病中发挥重要作用，研究显示女性中甲状腺自身抗体阳性率明显高于男性，约为男性的5 倍[8]。

因甲状腺的功能出现异常时，临床症状复杂，不典型，因此评估机体的甲状腺功能状态时，须通过检测甲状腺激素水平辅助诊断，甲状腺激素水平的判读对疾病诊断具有重要意义。目前临床工作中多采用统一的甲状腺激素参考范围对甲状腺功能进行判读。但已有研究发现，男性和女性甲状腺激素水平存在临床差异。因此，在这篇综述中，我们通过对性激素、基因及目前的临床研究进行总结，分析了甲状腺激素水平的性别差异。

1 性激素对甲状腺激素水平的影响

1.1 雌激素的影响

雌激素属于类固醇激素，其受体主要包括3 类，胞内受体Erα与Erβ，以及跨膜受体G 蛋白耦联受体。早在1986 年，Schaefer在研究报道中提出，甲状腺组织中具有类固醇受体，甲状腺为雌激素的靶器官之一[9]。雌激素不仅可以直接作用于细胞核内的雌激素受体发挥作用，还可以通过作用于细胞膜受体，激活细胞内的级联效应[10-11]。

对于下丘脑-垂体-甲状腺轴而言，下丘脑释放的TRH 作用于腺垂体细胞膜上的促甲状腺激素释放激素受体和G 蛋白，激活蛋白激酶C，通过增强基因转录等作用，可促进垂体分泌和释放TSH。研究表明雌激素可增强垂体TSH-R 对TRH 的反应性，与男性相比，女性可在TRH 的刺激下分泌更多的TSH[12]。

此外，雌激素可直接调节TH 的合成与分泌。碘是TH 合成的基本原料，生理情况下，甲状腺内的I-浓度为血清的30 倍。甲状腺滤泡上皮细胞能通过位于细胞底部的钠-碘同向转运体(Sodium-Iodide Symportor，NIS)，借助钠泵活动所提供的能量，通过主动转运机制逆碘的电-化学梯度，将碘浓集于细胞内，选择性摄取和聚集碘，此过程称为滤泡聚碘或碘转运，是TH 合成的基本步骤[13]。在临床上，常用注入碘同位素示踪法检查与判断甲状腺的聚碘能力及其功能状态。有基础实验显示，雌激素对甲状腺放射性碘摄取具有刺激作用，能增加甲状腺对碘的摄取率[14]。但也有研究指出，NIS(钠/碘共同转运体) 是一种功能性膜蛋白，在甲状腺滤泡细胞上表达，介导甲状腺滤泡细胞摄取碘[15]。雌激素可抑制分化的FRTL-5 鼠甲状腺滤泡细胞NIS 基因的表达，降低碘的摄取[16]。尤其是大剂量雌激素时，对甲状腺NIS 的表达水平有明显的抑制[17]，主要表现为通过雌激素受体相互作用，由MAPK 途经促进细胞 mRNA 和蛋白的表达，直接抑制碘的摄入，并下调NIS 的表达，影响碘转运的效率[18-19]。纵观TH合成的完整过程，在完成碘转运后，还需要通过甲状腺过氧化物酶(Thyroid Peroxidase，TPO)，催化无机碘进一步氧化为有机活化碘，活化碘可作用于甲状腺球蛋白的酪氨酸残基，生成一碘酪氨酸(Monoiodotyrosine，MIT)残基和二碘酪氨酸(Diiodoryrosine，DIT)残基，这一过程称为碘化过程。最后，在TPO 进一步催化下，MIT 和DIT 可缩合形成甲状腺激素。由此可以看出，TPO 在碘活化及甲状腺激素的缩合中起到重要作用。甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb)是一种固定于补体系统的抗体，甲状腺内的补体被激活后，可结合TPO，影响TH 的合成，其免疫复合物还会直接损伤甲状腺滤泡上皮细胞滤泡细胞膜，破坏甲状腺腺体结构[20]。雌激素可作用于T 淋巴细胞，影响正常淋巴细胞的分化、成熟与迁移，并且会影响淋巴细胞的功能，会导致T 淋巴细胞调节功能的紊乱，产生更多甲状腺过氧化物酶抗体，影响TH 的合成[21]。

甲状腺激素(TH)主要包括：甲状腺素(Thyroxine，TT4)、游离甲状腺素(Free Thyroxine，FT4)、血清三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine，TT3)和游离三碘甲状腺原氨酸(Free Triiodothyronine，FT3)。血清中所有的T4 都是从甲状腺分泌的，而血清中的T3 只有10%-20%由甲状腺直接分泌，绝大多数是由T4 在外周组织中经5'-脱碘酶催化外环脱碘而形成的。T3 的活性是T4 的3-4 倍，因此T4 脱碘转化为T3 被看作是甲状腺激素的进一步活化[1]。脱碘酶是一种硒蛋白，共分为三种类型：Ⅰ型脱碘酶(IDI)、Ⅱ型脱碘酶(ID Ⅱ)、Ⅲ型脱碘酶(ID Ⅲ )[22-24]。IDI的主要作用是把甲状腺产生的T4 脱碘为循环T3 提供给外周组织[23]。ID Ⅱ主要在垂体中催化T4 脱碘生成T3，对靶腺轴中甲状腺激素的调节起重要的作用[24]。而ID Ⅲ作为一个内环脱碘酶，催化T4 形成无生物活性的代谢产物rT3。甲状腺功能亢进时，甲状腺激素、TSH 对IDI 活性起刺激作用，促进外周甲状腺激素脱碘，促进FT3 的合成[25]。然而ID Ⅱ的活性与ID Ⅰ相反，甲状腺功能亢进时，在垂体细胞中T3 抑制ID Ⅱ激活，ID Ⅱ活性下调[26]。有基础研究表明，大鼠卵巢切除后，用雌二醇给予补充治疗，结果表明，雌激素垂体前叶脱碘酶Ⅱ有刺激作用，而甲状腺Ⅰ型脱碘酶的变化没有统计学意义。大剂量雌激素补充时，垂体前叶脱碘酶Ⅱ活性下降，垂体内T4 到T3 转化减少，负反馈升高TSH，然而血清游离T3 和游离T4 无明显差异[27]。另一项研究发现随着年龄的增长，青春期时雌鼠体内T3 含量约为同年龄雄性大鼠中的50%，假想雌激素抑制脱碘酶活性，不利于甲状腺激素向T3 转化，于是设计试验，在大鼠青春期前将卵巢摘除，对实验组给予雌二醇(E2)注射，结果显示实验组较对照组，T4 转化为T3 增加，认为雌激素注射可促进雌性大鼠体内T4 向T3 的外周转化，并提出雌性大鼠与雄性大鼠T3 水平的差异，可能不是脱碘酶活性的问题，而是与雌性大鼠体内5'-脱碘酶浓度降低有关[28]。然而与在大鼠中的观察结果相反，一项对雌猴研究发现，对雌猴注射雌二醇后，体内T4 向T3 的转化减少[29]。

在外周血中，甲状腺激素大部分与甲状腺结合蛋白结合，游离甲状腺素约占TT4 的0.03%、游离三碘甲状腺原氨酸约占TT3的0.3%，虽游离的激素占比少，但发挥生理作用的主要是FT4 和FT3。血浆中与甲状腺激素结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)、甲状腺素结合前白蛋白和白蛋白。其中TBG 与甲状腺素亲和力最高，约占结合总量的75%。甲状腺素结合球蛋白在肝内合成，研究表明雌激素可促进其合成，从而增强TBG 与甲状腺激素的结合，造成女性FT3、FT4水平较男性降低[30]。

1.2 雄激素的影响

成年男性体内雄激素最主要的活性形式为睾酮。血液中大部分睾酮与性激素结合蛋白(Sex HormoneBindingGlobulin，SHBG)紧密结合，游离睾酮(Free Testosterone，FT)指未与蛋白质结合的睾酮，能到达靶组织发挥生物活性[31]。目前有关睾酮与甲状腺激素的研究较少。一项基础研究发现，将雄性和雌性大鼠的睾丸及卵巢分别去除后，对实验组给予睾酮补充治疗，可发现无论雄性还是雌性大鼠，T4 向T3 的转化生成均增加，并提出睾酮对可增强脱碘酶活性，对甲状腺激素的体外脱碘具有促进作用[28]。还有研究认为睾酮替代治疗可以降低自身免疫性甲状腺疾病患者的甲状腺抗体滴度，有利于甲状腺激素的合成与分泌[32]。首先，甲状腺自身免疫性疾病认为是由促炎细胞因子介导的全身炎症的结果，而外源性睾酮的注射可抑制全身炎症的产生[33]。其次还认为睾酮补充治疗后，其含量的增加可通过在初级淋巴器官和外周免疫细胞，上调了大鼠的雄激素受体，雄激素受体在甲状腺中具有靶点，雄激素受体的上调，可抑制甲状腺自身免疫，降低体内甲状腺抗体的滴度[34-35]。

2 性别特异性基因对甲状腺激素水平的影响

健康个体血清TSH 和甲状腺激素的水平变异性大，参考范围较宽，但对于健康的同一个体而言，多次测量TSH 和甲状腺激素波动范围小，具有对个体而言的相对稳定性[3]。因此有研究提出个体的下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节是准确的，认为每个人都有一个独特的靶腺轴设定点[3]。目前有关甲状腺相关基因的研究，为甲状腺轴设定点特异性提供了理论支持，并提出性别特异性基因的概念，更一步解释了甲状腺激素水平的性别差异。

一项2013 年的Meta 分析汇总相关研究后提出，有关TSH的 基 因 座 主 要 包 括PDE8B，PDE10A，VEGFA，Igfbp5，NFIA，SOX9，PRDM11，Fgf7，INSR，ABO，MIR1179，NRG1，MBIP，ITPK1，SASH1，GLIS3；而与FT4 相关基因座包括LHX3，FOXE1，AADAT，NETO1/FBXO15，LPCAT2/CAPNS2[36-38]。其中已报道的5 个基因座，PDE8B、PDE10A、MAF/LOC440389、NETO1/FBXO15和LPCAT2/CAPNS2 显示出强烈的性别差异[36]。5q13.3 位点上的PDE8B 基因是一个有关TSH 的变异性基因，可降低机体的TSH 水平，且仅作用于男性，为男性TSH 水平较女性降低提供支持。同样，PDE10A 及MAF/LOC440389 基因座，在作用机制上，与PDE8B 效果接近。研究认为性别特异性TSH 相关基因的存在，可导致男性与女性血清TSH 水平相差5.64%[36]。NETO1/FBXO15和LPCAT2/CAPNS2 则为FT4 的等位基因，同样具有完全的性别特异性。以LPCAT2/CAPNS2 为例，LPCAT2(溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶2)基因的第11 内含子和靠近CAPNS2(钙蛋白酶，小亚基2)处的等位基因，决定了其性别特异性，该基因特异性的作用于男性，可提高机体内FT4 水平，使得男性血清FT4 水平较女性升高约2.30%[36]。

随后，2014 年的一项中国研究，纳入1346 名个体，并进行了TSH 相关的全基因组检测，在上述基因外，在XKR4 的8q12.1处发现了一个新的血清TSH 易感位点，其中rs2622590_T 和rs925489_C 等位基因与血清促甲状腺激素水平降低相关[39]。同时发现，rs925489_C 等位基因增加了甲状腺组织FoxE1 的表达。已证实FOXE1 可增强TG(甲状腺球蛋白)和TPO(甲状腺过氧化物酶)基因的转录，具有促进甲状腺激素合成的作用[40]。

3 目前有关甲状腺激素水平性别差异的临床研究

目前临床上多采用统一的甲状腺激素参考范围对激素水平及甲状腺功能进行判读。针对甲状腺激素水平的差异，越来越多的临床研究提出建立性别特异性甲状腺激素参考范围具有重要意义。

美国的NHANESIII 研究共选取16，533 名既往无甲状腺病史的个体，对TSH 水平进行测定，结果显示女性TSH 平均水平为1.57mIU/L，显著高于男性的平均水平1.47mIU/L，差异有统计学意义。所采用试剂盒给出的TSH 参考范围为0.39-4.6mIU/L，研究者根据性别分组后，提出依照性别差异建立TSH 参考范围为男性0.46-4.81mIU/L、女性0.41-6.1mIU/L[8]。国内邱玲等人[41]调取北京协和医院3 年内进行甲状腺功能检测的体检者数据，共107，107 例。最终TSH 入组数据 为104，895 例 (男51，044 例、女53，851 例)，FT3 入 组 数 据 为106，335 例(男51，438 例、女54，897 例)，FT4 入组数 据 为106，336 例(男51，458 例、女54，878 例)。结果显示男性TSH 中位数水平(1.779mIU/L)低于女性(2.023mIU/L)，而FT3 及FT4 中位数水平(3.33ng/L 及0.127ug/L)均高于女性(3.01ng/L 及0.117ug/L)，差异均有统计学意义。并提出在制造商推荐参考值(TSH：0.55-4.78mIU/L、FT3：2.3-4.2ng/L、FT4：0.089-0.176ug/L)的基础上，建立18-64 岁男性的特异性参考范围TSH：0.583-4.696mIU/L、FT3：2.72-4.01ng/L、FT4：0.098-0.162ug/L；18-49 岁 女 性 参 考 范 围 为TSH：0.456-5.157mIU/L、FT3：2.46-3.65ng/L、FT4：0.091-0.151ug/L。四川大学华西医院对2，564 例健康体检者按性别分为男性组和女性组后，对甲状腺功能五项(TSH、FT3、FT4、TT3、TT4)进行了检测，结果显示，女性TT4 中位数水平高于男性，TT3、FT3、FT4 中位数水平均低于同年龄组男性，而TSH 无统计学差异，进一步对年龄分组后，在青年组和中年组中，女性TSH 中位数值高于同年龄男性，差异具有统计学意义[42]。并提出性别对甲状腺激素水平存在影响，应根据性别分类，建立本地区正常成人甲状腺激素水平的参考范围。海南省潘在兴等[43]也对当地401 例18-60 岁的人群进行了研究，得出结论男性与女性TT3、FT3、FT4 的差异有统计学意义，并在试剂盒参考范围(TT3：0.94-2.14nmol/L、FT3：4.77-6.47pmol/L、FT4：11.48-25.28pmol/L)的基础上，建立了男性参考范围(T3：1.11-2.31nmol/L、FT3：4.17-6.33pmol/L、FT4：13.16-21.29pmol/L)及女性参考范围(T3：0.97-2.13nmol/L、FT3：3.95-5.47pmol/L、FT4：12.13-19.61pmol/L)。并提出海口作为沿海城市，当地居民海产品的摄入量较内陆多，碘摄入量的差异使得甲状腺激素水平与内陆城市具有一定差异，但同样显示出甲状腺激素水平的性别特异性。云南省玉溪地区作为平均海拔1500-1800 米的高原水乡，具有其独特的地理环境，一项纳入5，070 名成人的当地研究显示男性FT3、FT4 水平显著高于女性(P＜0.05)，而TSH 水平则显著低于女性(P＜0.05)。并根据性别，为男性和女性分别建立了甲状腺激素水平的参考范围，同时，林明等人提出试剂盒所提供的参考区间相对宽泛，为提高诊断的阳性率，避免误诊误治，各地区有必要建立个性化参考区间[44]。

4 小结

本综述阐述了雌激素、雄激素对下丘脑-垂体-甲状腺轴、甲状腺激素合成、甲状腺激素脱碘活化、外周游离甲状腺激素循环等多方面的影响，并对目前甲状腺激素相关基因，尤其是性别特异性基因座进行总结。提出了甲状腺激素水平存在性别差异的理论基础。同时，检索了国内外相关研究，发现对无甲状腺疾病病史的成年人，按照性别分组后，甲状腺激素水平存在差异，同时大型研究已提出建立性别特异性甲状腺激素参考范围是具有重要临床意义的。