可溶性ST2在糖尿病肾脏疾病患者中的临床价值

胡 蝶，余 璐，国慧敏，张艳珍，郑 瑞，章 健，路 勇，吴 醒，浦 春,

(皖南医学院 1.第一附属医院检验科；2.检验学院，安徽 芜湖 241001)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是严重威胁居民健康的一大杀手。全球糖尿病患者约有4.25亿[1]，在我国，糖尿病患病率高达10.4%[2]。糖尿病可引发多个组织器官产生严重损害，如视网膜病变、神经病变、下肢血管病变，进一步进展为肾功能衰竭或心力衰竭[3]，甚至导致全身多器官衰竭死亡。研究发现，糖尿病患者中有20%～40%合并有肾病[2]，糖尿病合并肾病患者的死亡率要高于不合并肾病的糖尿病患者[4]。DKD晚期患者多存在心脏功能衰竭。然而，目前对于DKD合并心脏功能损伤的诊断还没有一个理想的指标，主要借助临床症状和心电图。sST2是白细胞介素受体超家族成员，具有诱导受体与其配体IL-33结合，促进心肌纤维化及预测不良心血管事件发生的作用[5]。研究证实，IL-33/ST2与糖尿病大鼠肾脏中炎性因子的激活有关[6]。与传统生物标志物不同的是，ST2可与作为前炎性细胞因子的IL-33结合后，形成信号通路参与体内多种疾病的病理生理过程。因此，本研究在比较不同病理状态下的sST2水平对于DKD患者的临床应用价值，力求寻找新的生物标志物以达到早期发现和辅助诊断的目的。

1 对象与方法

1.1 一般资料选取皖南医学院弋矶山医院在2019年9月至12月和2020年5月至6月间接收的2型糖尿病及糖尿病并发肾病的患者共143例。其中，糖尿病组(Ⅰ组)38例。DKD患者依据肾小球滤过率(eGFR)水平分为三组[2]：DKD早期组(Ⅱ组)(30

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 所有患者符合WHO的糖尿病诊断标准[7]：(1)典型临床症状(多饮、多食、多尿、体重减轻)+随机血糖≥11.1 mmol/L；(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L；(3)葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。以上条件须重复确认一次且满足其中之一即可诊断。DKD的诊断则依据尿白蛋白/肌酐比值(UACR)升高即UACR≥30 mg/g、eGFR下降即eGFR≤60 mL/(min·1.73 m2)持续超过3个月且排除其他肾脏疾病。

1.2.2 排除标准 (1)其他慢性疾病导致的肾脏损伤和肾功能不全者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)妊娠妇女和儿童；(4)不能配合者。

1.3 检测指标与方法对于符合标准的患者，用带有分离胶的真空采血管收集其静脉血2～3 mL，4000 r/min离心10 min，冻存于-80℃冰箱，待进行相应检测时取出使用。(1)糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)检测采用胶乳免疫比浊法(利德曼，批号：20142400965)，爱科来HA-8180全自动糖化分析仪；(2)血尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)检测采用尿素酶-谷氨酸酶脱氢法(利德曼，批号：20162400800)，日立7600全自动生化分析仪；(3)血清肌酐(Creatinine，Cr)检测采用肌氨酸氧化酶法(利德曼，批号：20162400805)，日立7600全自动生化分析仪；(4)sST2检测采用磁微粒化学发光法(利德曼，批号：20192400342)，利德曼CI2000全自动化学发光免疫分析仪。以上实验均严格按照操作规程进行操作。

1.4 统计学分析采用SPSS 16.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以“均数±标准差”表示，组间比较单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)[M(Q25，Q75)]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验，两两比较采用Dunn’s检验。计数资料用频数和百分比[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验。利用ROC曲线分析血清sST2诊断DKD的价值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般资料比较四组患者的性别差异无统计学意义(χ2=2.645，P>0.05)；高血压患病率的差异有统计学意义(χ2=16.964，P<0.05)。在年龄、BUN、Cr、HbA1c指标方面的差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组患者一般资料比较

2.2 各组患者血清sST2检测结果比较研究发现，四组患者血清sST2的检测结果之间差异有统计学意义(Z=22.842，P<0.05)，两两比较后，DKD晚期合并心脏功能损伤患者的sST2水平显著高于糖尿病患者和DKD早、中期患者(P<0.05)。见图1。

图1 各组患者血清sST2检测结果比较

2.3 心功能分级糖尿病患者血清sST2水平比较心功能分级糖尿病患者血清sST2的检测结果之间差异有统计学意义(F=5.46，P<0.05)，进行两两比较后发现，心功能Ⅳ级患者的sST2水平显著高于心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级患者(P<0.05)，但Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级患者之间两两比较结果差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

图2 心功能分级糖尿病患者血清sST2水平比较

2.4 血清sST2水平联合Cr对DKD晚期合并心脏功能损伤患者的诊断价值sST2与Cr联合诊断DKD晚期合并心脏功能损伤患者的AUC分别为0.741和0.792，截断值分别为10.77 ng/mL和227.2 μmol/L。两者联合检测的AUC为0.836，高于sST2与Cr单独诊断DKD晚期合并心脏功能损伤患者。见表2、图3。

表2 血清sST2联合Cr对DKD晚期合并心脏功能损伤患者的诊断价值

图3 血清sST2联合Cr诊断DKD晚期合并心脏功能损伤患者的ROC曲线

3 讨论

DKD是常见的糖尿病并发病变，其发病机制是高血糖引起的血流动力学改变及免疫损伤，进而出现肾脏病变[8]，我国终末期肾脏衰竭患者中DKD占5%[9]。本研究旨在通过寻找一些血清标志物来判断DKD晚期合并心脏功能损伤患者进展的严重程度，已达到及时治疗的目的，为临床工作提供帮助。

目前已知ST2不受肾小球滤过率的影响[10]，且在心脏功能损伤等诸多疾病的诊断中表现出巨大的潜能。ST2主要有两种形式，跨膜形式的ST2(trans-membrane ST2，ST2L)和可溶性ST2。ST2在提示心衰的严重程度[11]、预后[12]以及与其他疾病鉴别方面都有一定的作用。ST2的配体IL-33是白细胞介素家族的成员之一，IL-33是以与ST2L结合的形式在心脏中发挥保护作用，而sST2会破坏这种结合形式从而阻止心脏保护[5]。我们的实验结果显示：sST2在DKD晚期患者心功能受损时可出现增高，并且与合并心功能受损程度相关，损伤越严重sST2越高。纵观之前的研究发现，sST2在判断DKD严重程度中应用较少。

本次研究资料分析显示，糖尿病分组患者的年龄存在统计学差异，是由于糖尿病及不同并发症之间存在年龄差异，而Plawecki等人选择慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease，CKD)患者作为研究对象，发现sST2的水平与年龄无关[13]。最近有研究发现，2型糖尿病患者的饮食依从性和自我效能感较高时，其HbA1c水平较低[14]。本实验中，晚期糖尿病患者的HbA1c水平低于单纯糖尿病患者和早期DKD患者，由我们的实验结果推测晚期糖尿病患者似乎更重视血糖的控制。此外，另一种分析心力衰竭的标志物—NT-proBNP在诊断DKD合并心脏功能损伤时也有一定的价值。但心力衰竭合并肾功能衰竭患者的NT-proBNP水平，可能会因为肾排泄功能的影响而升高[13]。我们计划在之后的实验里探讨NT-proBNP在DKD合并心脏功能损伤患者中应用的临床价值。

研究发现，较高水平的血糖可刺激肾脏纤维化[15]，本次实验，我们发现糖尿病患者肾病进展的严重程度似乎与sST2水平无关，Alam等也发现，sST2水平与慢性肾病进展的相关性无统计学意义[16]。而之前的另一组研究则发现，ST2、IL-33的水平会随着CKD严重程度的升高而显著上升[17]。本实验中DKD晚期合并心脏功能损伤患者的sST2水平均显著高于其他三组，提示sST2水平与心脏功能损伤有关。肾脏损伤也伴发着炎症过程的出现，已知sST2与炎症密切相关，也参与DKD的进程[15]，也有实验证实糖尿病大鼠体内肾脏sST2和IL-33的水平升高与炎症有关[18]，依据本次实验结果推测sST2在DKD晚期合并心脏功能损伤患者中显著升高可能与心功能衰竭反应相关，即sST2水平与心脏衰竭程度相关，即心衰越严重，sST2水平越高。此外，也有研究发现sST2水平与CKD的严重程度相关[19]，但是我们的实验结果并不支持此结论，若需证明sST2与DKD严重程度相关性，还需要增大标本例数再做分析。sST2水平诊断DKD晚期合并心脏功能损伤患者的ROC曲线下面积为0.803(P<0.05)，敏感度和特异度分别为88.2%和62.4%，最佳诊断界值点为13.54 ng/mL，结果表明测定sST2水平有助于DKD患者终末期的诊断。

综上所述，sST2在糖尿病肾脏疾病晚期及心脏功能受损的发生发展中发挥重要监控作用，尤其是在判断终末期肾病并发心脏功能损伤程度方面具有一定的潜在价值，有望成为判断糖尿病肾脏疾病患者合并心脏功能损伤的血清标志物。