低分子肝素钠与枸橼酸钠对连续血液净化高危出血患者抗凝及治疗效果的对比

高照渝，崔轮盟，刘立平，邱焕昀，孙 宇

(牡丹江医学院附属红旗医院重症医学科，黑龙江 牡丹江 157011)

CBP过程中，需应用抗凝剂防止滤器凝血、以延长滤器的寿命，目前常用的抗凝方式有普通肝素抗凝、低分子肝素抗凝，对于存在高危出血风险的患者，则存在出血的风险；因此选择合理的抗凝方式，既不增加出血风险，又能使治疗顺利进行至关重要，为了达到治疗目的，枸橼酸体外抗凝应用越来越多[1]。在抗凝效果方面，有荟萃分析显示：枸橼酸抗凝与肝素抗凝相比滤器寿命有明显的优势、且安全性较高[2-3]，但由于枸橼酸钠抗凝剂与肝素的药理特点和作用机制不同，因此其抗凝疗效也可能存在不同，而在此方面的既往研究报道较少，本研究旨在探讨高危出血风险患者应用枸橼酸抗凝治疗效果及对凝血功能的影响。下为详细报告。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018 年 1 月至2019年11月牡丹江医学院附属红旗医院重症医学科收治的需连续血液净化治疗的高危出血风险患者 80 例，其中男性患者45例，女性患者35例，患者年龄在32～64岁，原发病分别为：糖尿病肾病23例，急性重症胰腺炎15例，出血热肾衰竭22例，脑出血肾衰竭8例，肝癌6例，多发伤肾衰竭6例。按随机数字法将患者分为对照组及观察组，两组患者均为40例，两组患者一般资料具有可比性(见表1)。纳入标准：(1)符合血液滤过的适应症；(2)患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)肝功能异常；(2)严重脏器衰竭；(3)伴有恶性肿瘤；(4)药物过敏史；(5)自身免疫疾病。所纳入的患者经检验并无枸橼酸钠及低分子肝素钠使用禁忌症。高危出现风险患者纳入标准：PLT<50×109/L 或基础值下降50%，自发的出血、APTT>45 s、外科术后48 h内[4]，排除血液系统疾病所致的凝血功能异常及血小板减少患者。该研究已经伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料对比

1.2 方法所有入选患者均采用持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)治疗模式。采用德国金宝Prismaflex血液净化治疗设备，M150滤器。血流量150～200 mL/min，治疗剂量25～30 mL/kg，置换液温度保持在36～37 ℃。

对照组患者应用低分子肝素钠(意大利阿尔法韦氏曼制药公司生产的希弗全，进口药品注册证号H20140281批号：19078)抗凝治疗，第一次剂量为 60～80 IU/kg自滤器管路回输端注射，4～6 h后追加剂量30～40 IU/kg，每4小时查凝血常规，观察患者凝血指标的变化，为患者适当调整药物用量[5]。

观察组患者应用枸橼酸钠(四川南格尔生物科技有限公司 国药准字H20058912 批号：20053021111)抗凝治疗，根据患者血流量情况，对枸橼酸钠抗凝剂及葡萄糖酸钙的泵注速度进行调整，使用 RADIOMETER-ABL800睿智血气分析仪对外周血液中的Ca2+指标进行检验，观察Ca2+指标变化，对葡萄糖酸钙的输注速度适当调整，使Ca2+指标控制在(1.1±0.1) mmol/L水平[6]。

1.3 观察指标两组患者患者均在治疗前及治疗后每4 h经外周静脉采血，采用AU5000自动生化分析仪检测血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、钾(K+)、钠(Na+)、氯(Cl-)、钙(Ca2+)；采用酶联免疫吸附抗塔夹心法检测肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素6(IL-6)；离心分离血清后采用免疫吸附比浊法检测C反应蛋白(CRP)；采用CP3000血凝仪检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、国际标准化比值(INR)等指标监测，比较两种抗凝药物的效果差异。在研究过程中，对体外循环凝血状态进行分级处理，I级能观察到部分凝血及部分纤维凝血；II级能在透析器中观察凝血，纤维凝血在半数以上；III级是严重的凝血功能障碍，需及时对透析器管路进行更换[7]。

1.4 统计学处理数据资料均利用SPSS 22.0 处理，计量资料用“均数±标准差”表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用卡方检验。若(P<0.05)差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗前后的凝血指标比较两组患者治疗前，凝血指标APTT及PT、TT、INR指标差异对比无统计学意义(P>0.05)；治疗后各项凝血指标与对照组相比，观察组APTT明显短于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义，其余各项凝血指标无统计学差异(P>0.05),见表2。

表2 两组疗前后的凝血指标比较

2.2 两组滤器发生凝血的概率的比较两组患者在连续血液净化过程中，对照组发生凝血的概率高于观察组，但差异无统计学意义(Z=0.266，P>0.05)，见表3。

表 3 两组滤器发生凝血情况的比较[n(%)]

2.3 两组患者治疗前后离子指标的比较组间比较，观察组离子水平治疗前、治疗后与对照组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表 4 两组患者治疗前后离子指标的比较

2.4 两组患者治疗前后外周血PH 及 SCr、BUN 比较两组患者在治疗前，PH及SCr、BUN水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组与对照组PH差异无显著性(P>0.05)，SCr及BUN水平的差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后外周血PH 及 SCr、BUN 比较

2.5 两组治疗前后炎性因子比较治疗前组间比较各项炎症指标无统计学差异(P>0.05)； 治疗后各项炎症指标比较差异无统计学意义，但观察组各项指标降低程度更大，见表6。

表6 两组治疗前后炎性因子比较

2.6 组间滤器使用时间对比在两组患者的滤器使用时间对比中，观察组患者滤器使用时间为(13.5±1.8)h，对照组患者滤器使用时间为(12.1±2.8)h，观察组滤器使用时间比对照组长，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

连续性血液净化(CBP)即连续性肾脏替代治疗(CRRT)，是近年来逐步发展成熟并应用于临床的抢救重症患者新的技术手段，由于CBP具有改善内环境紊乱、清除炎症介质等功能，目前该技术已经广泛的应用于多种危重症患者如肾功能衰竭、脓毒症、严重的酸碱失衡及电解质紊乱的抢救及治疗，在重症患者的治疗中获得了良好的效果，目前已经成为ICU的抢救技术之一。

管路的通畅是CBP顺利进行的前提，而抗凝是保障保障管路通畅的基本条件之一，肝素抗凝是目前多种抗凝方式中应用最为普遍的一种。然而在ICU收治的肾衰竭患者中，一部分患者合并有出血性疾病和或严重凝血功能障碍，而具有关数据统计表明：有约超过30%的进行CBP治疗的患者在接受肝素抗凝时出现出血并发症，此外加之肝素过敏、肝素诱导的血小板减少(HIT)等等问题均限制了肝素的应用；低分子肝素为普通肝素的解聚产物，由于分子量小，不能同时与抗凝血酶III和凝血酶结合，主要通过抑制Xa因子活性发挥抗凝作用，降低了出血风险，但只能被鱼精蛋白部分中和。他与普通肝素相比对血小板的功能影响较小，HIT发生率较低，但在HIT患者中仍禁止使用。而无抗凝导致滤器使用寿命缩短、增加工作量及患者经济负担、而且影响治疗的效果。因此，选择有效的抗凝方式、又不增加出血危险在CBP治疗中就显得尤为重要。

局部枸橼酸抗凝(RCA)是近年来出现的一种新的抗凝方式。枸橼酸钠抗凝的机制为：凝血过程中的几步级联反应均需钙离子的参与，所以降低血液中钙离子水平可起到预防凝血反应的作用。枸橼酸与血液中钙离子螯合为枸橼酸钙，从而降低了血清钙离子的水平阻断凝血进程，再通过补充钙离子来恢复人体内的钙离子水平使机体内的凝血机能恢复正常。通过上述机制，使抗凝在体外进行，这样降低了全身出血的危险。利用此原理，将RCA用于CBP治疗中，即在将枸橼酸钠加入滤器管路中，而降低局部钙离子的浓度，抑制凝血过程。在血液回输至体内之前，通常充分补充钙离子而使机体的凝血功能恢复正常。这样既起到了抗凝的作用，又不影响机体内的凝血功能。因RCA具有的不影响全身凝血功能、生物相容性好[8]、无肝素诱导血小板减少的优点，是一种较为理想的抗凝方式。因此，RCA在有出血倾向的患者中尤其适用[9]。

本次研究中纳入的均为高危出血风险患者，研究结果显示，对照组患者给予低分子肝素抗凝后，APTT及PT、TT、INR指标均呈现递增趋势，说明低分子肝素钠抗凝可导致患者出血风险进一步增加[10]；而观察组患者各项凝血指标在治疗前后对比差异不显著，说明枸橼酸钠体外抗凝，对患者的凝血系统造成的影响不大，这与既往研究结果一致[11]。在内环境方面，患者在使用枸橼酸钠抗凝剂时容易发生碱性代谢中毒，或者引发高钠血症，还需控制并发症的发生[12]，但本次研究中未见严重的内环境紊乱，提示我们可以通过严密的监测预防不良事件的发生，说明枸橼酸钠可以获得低分子肝素抗凝相同的安全性；但对于在肝功能不全患者中的应用还存在争议，在研究过程中还需展开细化的分析[13]。

本研究发现，两组患者治疗后TNF-α及 IL-6、CRP指标均低于治疗前，且两组患者各项指标治疗前后均无统计学差异，说明在清除炎症因子方面两组抗凝方式可以达到相同的治疗效果；但在SCr及BUN指标对比上，显示出观察组指标低于对照组，且存在统计学差异，而既往研究认为两者具有相似的治疗效果，考虑造成差异的原因可能为枸橼酸钠抗凝后总体治疗时间延长所致。国内周翔、刘大为等通过回顾性分析，对比研究了192例围术期行连续性静脉静脉血液滤过治疗(CVVH)的患者后得出结论认为：枸橼酸钠抗凝(RCA)是围术期高危出血风险的重症患者行CVVH治疗时的是一种安全有效的抗凝方式，与肝素抗凝相比能够明显延长滤器的使用寿命、且明显减少出血并发症[14]。本研究发现，两组患者中滤器凝血的发生概率无统计学差异，说明枸橼酸钠可以取得低分子肝素相同的良好的抗凝效果，但在本研究中发现低分子肝素抗凝组发生滤器凝血的总例数高危枸橼酸组，这与既往研究结果类似，原因可能由于本研究样本量较小。

综上所述，枸橼酸钠抗凝应用于高危出血风险患者CBP治疗，具有疗效确切、在高危出血患者治疗过程中，枸橼酸钠抗凝剂效果优于低分子肝素抗凝剂，具有应用价值；但由于此研究时间短，枸橼酸钠抗凝对生存率的影响、能否缩短总的治疗时间尚需进一步研究。