大气细颗粒物对慢性阻塞性肺疾病状态影响的随访

刘甚红 艾合提热木·塔力甫 牛 灵

大气颗粒物指悬浮在空气中的固体或者液体颗粒的混合物，分为粗颗粒物、细颗粒物、超细颗粒物[1-2]，粗颗粒物可停留在鼻腔、呼吸道内黏液里，正常的呼吸活动可以轻松将其消除，而细颗粒物(PM2.5)、超细颗粒物(PM0.1)可到达远端气道并沉积在肺泡区，引起呼吸道肺部疾病[3-6]。研究表明2015年全球PM2.5暴露引起的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)死因的过早死亡人数高达86万，PM2.5对我国COPD患者死亡的贡献率高达18.7%[7-8]。研究表明大气颗粒物与COPD患者的病情加重和肺功能降低有较大关系，可能是因为长期暴露在各类污染物可激活免疫细胞、促炎细胞因子，造成机体持续慢性系统性炎症，引起肺血管滤过功能、肺组织损伤。在我国大气污染物水平长期处于高浓度的状态，颗粒物暴露可对呼吸系统、心血管系统产生较大的健康危害[9-12]。本文通过长期随访评估大气细颗粒物对COPD患者疾病状态的影响。

资料与方法

一、一般资料

选择在我院确诊并且病情处于稳定期的COPD患者100例，收集所有研究对象的年龄、身高、体重、慢性病、吸烟史等基本信息。所有研究对象的随访时间为2018年1月17日至1月27日、2018年12月17日至12月27日、2019年1月17日至1月27日、2019年12月17日至12月27日接受4次临床随访。其中男64例，女36例；年龄57～73岁，平均年龄为65.7岁，体质量指数(body mass index, BMI)为(23.5±3.8)kg/m2，基础疾病：高血压35例，糖尿病10例；有吸烟史59例。本项目经我院伦理委员会批准；所有患者知情并同意。纳入标准：①所有研究对象均符合COPD的诊断标准；②在本地居住超过1年；③6周内无COPD加重情况。排除标准：①合并肺脓肿、肺结核或其他肺部疾病者；②近4周内曾发生呼吸道感染者；③合并严重心、肝、肾等脏器疾病者；④既往有肺部手术史者。

二、研究方法

1. 肺功能检查： 所有研究对象在随访当天8：30～9：00在我院检查室内完成随访问卷调查表，使用肺功能仪检测肺功能，计算第1秒用力肺活量(forced vital capacity in the first second, FEV1)、第1秒用力呼气量占所有呼气量的比例(ratio of forced expiratory volume to all expiratory volume in the first second, FEV1/FVC%)。

2. 炎症、氧化应激指标： 所有研究对象在随访当天空腹采集肘部静脉血5 ml，以3 500 r/min离心10 min，收集血清，使用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，使用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，使用ELISA法检测超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平。

3. 动态心电图监测： 随访日使用12导联动态心电图仪监测24 h动态心率、心率变异(heart rate variability, HRV)，HRV分析包括了时域指标和频域指标。其中时域指标选择所有窦性心搏R-R间期的标准差(htandard deviation, SDNN)和全程相邻窦性心搏R-R间期的标准差之差的均方根(root mean square of standard deviation, rMSSD)；频域指标选择总功率、低频功率、高频功率。

4. 大气细颗粒物监测： 使用空气颗粒物采样泵和特氟龙采样膜采集每天室外的PM2.5。在采样前后将膜在相同的条件下平衡24 h，使用精确度为10～6 g微量天平进行称重。PM2.5组分测定由北京大学公共卫生学院分析中心完成，使用ICP-MS及等离子体发射光谱对PM2.5样品中Fe元素含量进行测定。记录研究期间的最高气温、最低气温、平均温度。为保证数据准确性及可靠性，在每次测量之前校准仪器。仪器远离厨房等影响结果的地方。在研究期间每位研究对象的健康指标测量尽量控制在相对固定的时间。

三、统计学方法

结 果

一、两组研究对象各指标比较

整个随访期间研究对象的FEV1、FEV1/FVC%、hs-CRP、MDA、SOD的中位数分别为56.94/L，35.16%，5.38 mg/L，6.44 μmol/L，26.83 KU/L，IQR 分别为23.0/L，15.2%，1.35 mg/L，1.59 μmol/L，9.9 KU/L，见表1。

表1 肺功能指标、hs-CRP、MDA、SOD水平

二、心率和HRV

整个随访期间研究对象的心率、总功率、高频功率、低频功率、SDNN、rMSSD的中位数分别为74.9(次/min)，1 795.3(ms2)，176.8 ms2，370.5 ms2，44.7 ms2，36.2 ms，IQR 分别为38.58(次/min)，1 430.7(ms2)，112.4 ms2，200.5 ms2，29.7 ms2，24.3 ms，见表2。

表2 心率、总功率、高频功率、低频功率、SDNN、rMSSD水平

三、研究期间PM2.5和气象因素的分布情况

整个随访期间研究对象的PM2.5、气温、相对湿度的中位数分别为152.6 μg/m3，3.27 ℃，27.53%，IQR 分别为55.73 μg/m3，4.50 ℃，24.63%，见表3。

表3 研究期间PM2.5和气象因素的分布情况

四、大气PM2.5对肺功能的影响

1. 单污染物模型结果： 控制相关的混杂因素之后，累积暴露1～7 d，PM2.5与COPD患者的FEV1呈负相关，PM2.5每升高IQR浓度，患者FEV1变化为-3.05%(95%CI：-5.11%～-1.05%)～-2.47%(95%CI：-4.26%～-0.78%)；PM2.5与COPD患者的FEV1/FVC%之间呈负相关，PM2.5每升高IQR浓度，患者FEV1/FVC%变化为-2.57%(95%CI：-4.69%～-1.53%)～-3.39%(95%CI：-4.02%～-0.74%)。

2. 分层分析结果： 根据COPD患者血清hs-CRP、SOD、MDA浓度中位数水平进行分层分析，PM2.5对FEV1、FEV1/FVC肺功能指标的降低效应在高 hs-CRP 、高SOD、MDA患者中更强。在高 hs-CRP 患者中，PM2.5每升高 IQR 浓度，患者FEV1变化-3.35%(95%CI：-6.47%～-0.28%)；在高MDA患者中，PM2.5每升高 IQR 浓度，患者FEV1变化-4.12%(95%CI：-8.43%～-0.23%)；在高SOD 患者中，PM2.5每升高 IQR 浓度，患者FEV1变化-3.76%(95%CI：-7.32%～-0.22%)；在高 hs-CRP 患者中，PM2.5每升高 IQR 浓度，患者FEV1/FVC变化-3.76%(95%CI：-7.35%～-0.21%)；在高MDA患者中，PM2.5每升高 IQR 浓度，患者FEV1/FVC变化-0.98%(95%CI：-1.89%～-0.11%)；在高SOD 患者中，PM2.5每升高IQR浓度，患者FEV1/FVC变化1.69%(95%CI：-3.01%～-0.17%)；

讨 论

PM2.5包括一次颗粒和二次颗粒，一次颗粒指直接由排放源排入环境中的液态或固态颗粒物，主要是通过燃料燃烧释放进入到大气环境中。二次颗粒指一次颗粒经过化学反应产生的低挥发性物质，凝结成固态相或者液态相形成的。二次颗粒表面附着了铁、铜、镍、铬等重金属[12-15]。本文使用Fe元素示踪法检测PM2.5，主要是因为在我国室内的环境中检测硫或者镍等元素均可能来源于室内，Fe元素主要来自室外，是适合我国的示踪元素[16-18]。研究发现城市大气中PM2.5浓度和COPD急性加重期患者的住院天数以及COPD急性加重住院率显著相关。女性、60岁以上老年人PM2.5暴露后呼吸道疾病风险较高，寒冷天气COPD急性加重的风险也显著增加，可能是因为冬天PM2.5浓度较高[19-20]。研究发现PM2.5水平每升高10 μg/m3，COPD患者的急诊就诊风险升高了5.3%[22]。Hwang等[21]研究发现冬、春季PM2.5浓度升高使COPD急性加重风险增加了24%(春季)、25%(冬季)，使COPD患者入院风险增加。PM2.5污染可使呼吸系统或者局部发生氧化应激和炎症反应，导致呼吸系统疾病的患病率和病死率升高，可能机制是包括蛋白酶、抗蛋白酶水平失衡，引起氧化应激损伤、炎症损伤、DNA损伤，并且在COPD患者中更常见[22-26]。

肺功能指标FEV1、FEV1/FVC%是临床诊断COPD的重要指标。本文控制相关的混杂因素之后，PM2.5与COPD患者的FEV1呈负相关，PM2.5与COPD患者的FEV1/FVC%之间呈负相关。提示PM2.5与COPD患者的功能有较大关系，PM2.5颗粒暴露可能使患者的肺功能下降，加重患者的病情。研究发现与交通相关的PM2.5不仅使患者肺功能下降，促进COPD的发展，而且COPD患者由于有较高的呼吸频率而吸入更多的PM2.5，进一步促进了PM2.5在COPD发病中的作用。PM2.5可使肺部发生金属蛋白酶失衡、气管周围炎症等病理改变，从而导致肺功能下降[27-28]。

高水平PM2.5可诱发COPD患者的氧化应激、炎症反应，研究发现PM2.5携带的金属元素对心血管、呼吸系统有较大的影响，可使心率显著升高[29]。本文中大气PM2.5水平HRV呈负相关，与心率水平呈正相关。研究发现PM2.5携带的金属元素对心血管、呼吸系统功能有影响，主要是因为PM2.5携带的Ca、Sr、Mg浓度较高，可使心率升高[30]。研究中室内PM2.5暴露的浓度较高，可使男性COPD患者的心率升高、HPV水平降低，与本文结果类似。

PAHs是PM2.5中危害健康一种有机组分，研究发现PAHs可导致机体的氧化应激损伤。同时研究发现急性暴露在地剂量PM2.5时可诱发肺部的炎症、氧化应激，使气道、肺实质发生慢性炎症，激活巨噬细胞及淋巴细胞，升高体内的肿瘤坏死因子α、白介素6等。PM2.5还可通过Notch信号通路使机体免疫失衡，从而促进COPD的发生发展[31-32]。本文中大气PM2.5水平与COPD患者的FEV1、FEV1/FVC%、HRV呈负相关，与SOD、MDA、hs-CRP、心率水平呈正相关。提示了PM2.5可能通过氧化应激反应、炎症反应以及影响患者的心率、HRV的变异情况影响患者的病情，从而影响患者的肺功能，影响预后。

综上所述，大气细颗粒物可影响慢性阻塞性肺疾病患者的氧化应激反应、炎症反应、心血管系统，影响患者的肺功能。