A 型肉毒杆菌毒素治疗三叉神经痛效果的Meta 分析

李冀寅， 曲晓复， 李明恒， 贺 平

（1. 大连市口腔医院口腔外科，2. 特诊科，辽宁 大连 116021）

三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）作为与牙痛（牙髓炎、髓石等）的鉴别诊断病症出现在日常口腔颌面外科诊疗之中。 我院口腔颌面外科门诊经常会遇到TN 患者， 常规治疗多采用卡马西平等药物口服或局部注射封闭治疗，但临床效果往往并不理想，因此，寻找一种安全有效的保守治疗方法在口腔临床医学的研究和探索中很具有吸引力。 A 型肉毒杆菌毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）被广泛应用于肌肉痉挛、面部美容除皱及头面部疼痛治疗领域。近年来，国内外有一些关于BTX-A 治疗TN的报道，显示出其副作用小、简单易行且有效率高的特点[1-2]。 本文采用 Meta 分析对 BTX-A 和传统方法治疗TN 进行对比， 评估BTX-A 区域注射治疗TN 的安全性和有效性， 为广大口腔颌面外科医生在临床工作中治疗TN 的方法选择及BTX-A 在口腔颌面外科中治疗TN 的推广提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献的纳入及排除标准

纳入标准：①比较BTX-A 注射法与传统方法治疗TN 临床效果的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）；②将使用 BTX-A 注射的患者作为实验组，单纯使用传统药物（如卡马西平、安慰剂等）治疗的患者作为对照组。 两组其余治疗程序相同；③结局指标为疼痛程度分级、患者总体印象变化评分、有效率及不良反应。

排除标准：①非临床随机对照试验的研究；②病例报告、综述，有效数据无法利用的文献或Meta、综合分析类文章；③重复发表的文章。

1.2 文献检索

以英文主题词 “trigeminal neuralgia，botulinum toxin，onabotulinum toxin”和中文主题词“三叉神经痛、肉毒杆菌毒素、肉毒素、肉毒毒素” ，计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP数据库和万方数据库。检索从建库至2020 年2 月发表的中、英文文献，检索的同时纳入相关文章的参考文献，防止遗漏。

1.3 数据提取

安排2 位研究者依照资料表， 对研究纳入的RCTs 文献独立提取资料并交叉核对。 提取的内容包括第一作者的姓名、研究文献的入选标准和样本总量、研究对象的基本资料、研究的条件、干预措施及一般测量指标等。 当2 人意见不统一时讨论协调，并取得一致。

1.4 文献质量评估

评价工具采用 Cochrane 系统评价者手册5.1.0版所述的偏倚风险评价标准[3]，评估结果分为低风险、不清楚和高风险。采用漏斗图定性评估发表偏倚。

1.5 统计学分析

使用RevMan 5.3 软件对临床研究文献进行统计分析, 计算各研究结果的相对危险度（relative risk，RR） 值和 95%可信区间（95% confidence interval，95% CI） 作为疗效分析统计量，Meta 分析的检验水准为 α=0.05[4]。 采用卡方检验（I2统计量）分析结果的异质性，当结果不存在异质性时（即I2＜50%，P＞0.05），采用固定效应模型（fixed effects model）进行Meta 分析；如研究间存在异质性，则采用随机效应（randomized effects model）模型进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

按预先制订的检索策略， 初检获得286 篇文献。 剔除各数据库重复的文献164 篇后，还剩文献122 篇； 通过阅读文献和摘要后排除无关的文献58 篇， 还剩 64 篇。 进行全文阅读后最终纳入8 篇RCTs，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 The flow diagram of literature screening

2.2 纳入研究文献的基本特征及质量评价结果

纳入研究的8 篇RCTs 文献[5-12]中，实验组194 例，对照组190 例。 3 项研究为双盲，1 项研究为单盲，有1 项研究提及随机数字表法随机试验。3 篇研究未对分配隐藏进行描述。 有4 篇研究无数据不完整， 所有数据均无报告偏倚， 其他偏倚均未作描述。纳入研究文献的基本特征和质量评价结果见表1和图 2~3。

2.3 纳入研究的Meta 分析

2.3.1 治疗有效率 有6 篇文献[6-7，9-12]报告了有效率，各研究同质性好（I2=49%，P=0.08），采用固定效应模型。 与对照组相比，注射BTX-A 治疗TN 有效率大幅提高（RR=3.16，95%CI=1.83～5.46，P＜0.000 1），见图4。 此外有2 篇文献[6-7]报告了患者总体印象变化程度 （patient global impression of change scale，PGIC），各研究同质性好（I2=0%，P=0.87），采用固定效应模型。 与对照组相比，注射BTX-A 治疗TN 后，病情有改善的患者数量大幅提高（RR=6.18，95%CI=2.38～16.02，P=0.000 2），见图 5。

表1 纳入研究的文献基本信息Table 1 Basic information of included studies

图2 纳入研究的风险偏倚Figure 2 Risk bias graph of included studies

图3 纳入研究的风险偏倚概述Figure 3 Risk bias summary of included studies

2.3.2 治疗后的疼痛程度 有4 篇文献[5-8]采用局部疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale, VAS）法[5]，在1、2、3 个月随访时比较2 组治疗方法对疼痛程度的改善，各研究同质性好（I2=20%，P=0.29）、（I2=22%，P=0.28）、（I2=48%，P=0.14）， 均采用固定效应模型。 在 1、2、3 个月随访时发现，相比对照组，注射BTX-A 治疗TN 的方法可以更加明显地减轻疼痛。1、2、3 个月 Meta 分析结果为（MD=-2.89， 95%CI=-4.66～-1.12，P=0.001）、（MD=-2.47，95%CI=-3.96～-0.99，P=0.001）、（MD=-3.42， 95% CI=-5.21～-1.64，P=0.000 2），见图 6~8。

2.3.3 治疗后的不良反应 有8 篇文献[5-12]报告了术后不良反应的发生率，各研究间存在异质性（I2=72%，P=0.000 8），采用随机效应模型。 与对照组相比，注射BTX-A 治疗TN 的方法术后不良反应的发生率无显著差异（RR=1.07，95% CI=0.23～4.92，P=0.93），见图9。但BTX-A 组无严重术后不良反应，轻症术后不良反应均在短时间内自行缓解，见表2。

由于各个结局指标的纳入研究数量较少，不足10 篇，所以未绘制漏斗图评估发表偏倚[13]。

图4 BTX-A 组与对照组有效率差异的Meta 分析森林图Figure 4 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on efficiency

图5 BTX-A 组与对照组PGIC 差异的Meta 分析森林图Figure 5 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on PGIC

图6 BTX-A 组与对照组VAS 疼痛评分差异的Meta 分析森林图（1 个月随访）Figure 6 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on VAS pain score（1 month follow-up）

图7 BTX-A 组与对照组VAS 疼痛评分差异的Meta 分析森林图（2 个月随访）Figure 7 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on VAS pain score（2 months follow-up）

图8 BTX-A 组与对照组VAS 疼痛评分差异的Meta 分析森林图（3 个月随访）Figure 8 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on VAS pain score（3 months follow-up）

图9 BTX-A 组与对照组不良反应发生率差异的Meta 分析森林图Figure 9 Forest plot for the Meta-analysis: BTX-A versus control group on incidence of adverse reaction

表2 8 篇文献报告的术后不良反应Table 2 Postoperative adverse reactions reported in 8 literatures

3 讨论

TN 是三叉神经分布区域出现的阵发性电击样剧烈疼痛，历时数秒至数分钟，间歇期无症状。 临床上分为原发性和继发性2 种。 原发性TN 无神经系统体征，继发性TN 是由机体其他病变侵犯所致。其病因一般分为中枢病变学说和周围病变学说2 种。前者认为是感觉性癫痫发作，后者认为是三叉神经感觉根、半月神经节或其周围枝及末梢发生病变[14]。TN 病情常呈反复性、顽固性发作，严重影响患者的身心健康和生活质量。

现阶段口腔颌面外科治疗TN 的方法有多种，门诊常采取局部注射药物封闭治疗和常规的口服药物治疗，以阻断神经介质的传导。 我院口腔颌面外科门诊经常接诊TN 患者， 常采用常规卡马西平等一线抗惊厥药物治疗，但其缺点较多，如仅在发病早期止痛效果明显， 疗效短暂且复发率较高，长期服用疗效减弱， 增加剂量又会产生较多不良反应等[15]。其次也采用麻醉镇静类药物，如局部注射利多卡因、安慰剂等封闭治疗。 此方法虽无太多不良反应，但疗效持续时间较短，须频繁就诊。 此外，还有一些保守治疗的方法如理疗、 针刺等中医疗法，但疗效往往并不理想。 射频温控热凝术和微球囊压迫术在基层医院开展难度较大，操作设备与操作技术复杂，并发症和不良反应较多。 手术治疗包括三叉神经根微血管减压术，三叉神经周围支切断撕脱术等，危险性极高，并发症复杂，对患者的功能性损害较大，操作难度高且需要与神经外科医生多学科合作实施手术，因此患者往往无法接受。 因此，在基层口腔专科医院中选用一种更加有效、安全的药物是有着潜在社会和经济效益的。

BTX-A 是革兰氏阳性厌氧菌肉毒杆菌所产生的一种外毒素，可抑制兴奋性神经介质[16]。 Brin 等[17]在1987 年首次报道了局部注射BTX-A 治疗肌张力障碍和面痉挛，取得了良好的治疗效果。 此后BTX-A用于疼痛的治疗逐渐兴起。 BTX-A 现阶段在临床上常用于治疗四肢疼痛、肌痉挛、角弓反张，且不良反应较小，对各年龄段的患者人群均有效。 BTX-A 对TN 治疗的研究起步较晚，国内外的文献资料较少。Borodic 等[18]在 2002 年最先报道注射 BTX-A 治疗了11 例TN 患者， 其中有8 例取得了良好的效果，其疼痛缓解维持时间在2~4 个月，术后并发症均为轻症， 故大部分患者对其接受度较高。 2011 年Bohluli 等[1]注射BTX-A 治疗 15 例服用药物无效的TN 患者，其中7 例患者疼痛彻底消除，术后1 周、术后1 个月和6 个月随访时对比治疗前, 所有患者疼痛发作频率显著降低，疼痛程度和病情改善程度均明显提高，3 例患者出现面神经颊支暂时性麻痹。BTX-A 也能缓解患者手术治疗失败后的疼痛，初次使用时的疗效维持了5 个月，复发后再次加大剂量注射可以维持1 年时间[19]。 王双义等[2]在 16 例 TN患者扳机点处注射 BTX-A，术后 1、2 周，1、3、6 个月随访时对比治疗前，VAS 评分均显著降低， 且所有患者均无明显全身并发症，仅2 例术后1~2 周时出现轻微不良反应， 如眼睑闭合无力和口角歪斜，未做任何处理，症状随时间自行减轻，其余患者无任何不良反应。 疗效评价结果显示，BTX-A 治疗1 周时疗效较好，1~3 个月疗效最佳，6 个月时复发1 例，但仍有11 例患者疼痛完全缓解。此外TN 患者常伴有睡眠障碍、焦虑、抑郁等身心问题[20]。 马蕴青等[21]研究报道使用BTX-A 治疗后，TN 患者焦虑和抑郁的改善率达到90%以上，睡眠质量显著提高，患者疼痛的整体变化印象（PGIC）明显改善，其改善率为63.3%~75.9%。结果表明，TN 患者的焦虑、抑郁和睡眠障碍均随着疼痛的缓解而缓解。 纵观国内外文献，注射BTX-A 治疗TN 的效果大致相同。

BTX-A 治疗TN 的机制尚未完全明确, 其作用机制可能与下列因素有关：①作用于神经肌肉接头突触前膜，抑制神经递质乙酰胆碱释放，产生化学性去神经支配和松弛肌肉的作用。 ②作用于肌梭Ia传入纤维，降低肌梭活性，从而调节感觉反环。 ③抑制神经肽类释放，抑制神经源性炎症，减少传入三叉神经脊束核的冲动。 ④逆向传入中枢神经系统，直接调节P 物质、脑磷脂的表达，直接抑制三叉神经-血管系统的活性，影响中枢疼痛调节系统，从而缓解疼痛[22]。 但BTX-A 可能通过多种机制缓解疼痛，具体作用机制尚待进一步研究。

综上所述，注射BTX-A 治疗TN 属于一种保守治疗，相较于其他传统药物治疗，其疗效更加持久。现阶段头颈部及颌面部BTX-A 注射多用于美容整形， 在治疗颌面部神经疾患中的研究与应用较少，其大多在神经内科、老年科及疼痛科等科室应用，其疗效和持久性是毋庸置疑的，但是对于BTX-A 在口腔颌面外科中的应用， 关键是要把握不同剂量及多种药物结合使用时所产生的副作用[23]。 目前，国内外关于BTX-A 治疗TN 的报道均存在病例数少，缺乏远期效果观察等问题，且注射部位及操作技巧有待深入研究。而临床应用不同剂量BTX-A 注射治疗TN 的效果及副作用也有待更多的临床试验去证实。 本次Meta 分析收集相关研究文献具有一定的局限性，如随访时间的不同、治疗病例数的不同等，且由于数据缺乏，对于术后发作频率的评价及复发后是否采用其他药物治疗未作分析。 此外，由于在不同的文献中对于各个结局指标的评判标准并不一致，包含各个指标的文献数量较少，因此无法绘制漏斗图评判其指标是否存在发表偏倚。 本研究纳入的大多数文献的样本量较小，文章提供的结局指标也可能因评判者的临床能力有限而产生偏倚。 基于当前研究的局限和不足， 未来需要更多大样本、多中心的标准规范及详尽的随机对照试验进一步证实，以便在口腔颌面外科中推广注射BTX-A 治疗TN。