槲皮素药理作用的研究进展※

●杨 颖 王芸芸 蒋琦辰

（江苏省淡水水产研究所/江苏省内陆水域渔业资源重点实验室 南京 210017）

槲皮素化学式为C15H10O7，是一种广泛存在于自然界的植物次生代谢物，存在于多种蔬菜和水果中，如巴西莓、西兰花和苹果等，也存在于茶、红酒、橄榄油和蜂胶等食品中。其分子式中2、3 位间有双键，且有2 个羟基，所以具有作为金属螯合剂或油脂等氧化过程中所产生的游离基团接受体的功能[1]，即具有抗氧化及清除自由基的作用，除此之外，还具有抗癌、抗炎和抗菌等生理活性[2]。

不同植物不同部位以及不同状态下槲皮素的含量有所不同。例如洋葱，在鲜重状态下，槲皮素的含量为26.62mg/kg[3]，而在干重状态下槲皮素的含量可高达4 371mg/kg[4-5]；大葱葱叶中槲皮素的含量要高于葱白中的含量，鲜重状态下葱白中槲皮素的含量可达216.35mg/kg[6]；同样，在红提、冬枣、芒果、石榴、榴莲及龙眼等水果中均检测到了槲皮素，且鲜重状态下每100g水果中槲皮素含量均超过10mg；相比之下，在柠檬、黄杏、柿子、火龙果、菠萝、柳橙、人参果、伊丽莎白瓜、橄榄、荔枝、青枣及圣女果等这些水果中，尽管鲜重状态下每100g果实中槲皮素的含量都低于5mg，但依然可以检测到槲皮素的存在[7]。除蔬菜与水果外，在自然界中约有100 种中草药中含有槲皮素，且含量很高[8]，张敏等[9]发现，连翘中槲皮素的含量约为0.722mg/g；张协君等[10]发现，在桑寄生药材的茎枝中槲皮素的含量为0～0.85mg/g，而在其叶中，槲皮素的含量为2.42～6.89mg/g，这可能是桑寄生药材叶是取药主要部位的原因。近年来，由于槲皮素在自然界中的广泛存在，并因其重要的药用价值而倍受关注。本文综述了槲皮素的生物学活性及其药理学作用，并对其近年来的研究进展做了探讨。

1 抗氧化作用

槲皮素在体内和体外都具有抗氧化作用，在体内的抗氧化作用相对在体外的抗氧化作用研究较少。在体内，槲皮素通过保护血管内皮细胞，提高一氧化氮（NO）水平和外周血总抗氧化能力（T-AOC）来进行抗氧化作用[11]，而在体外则是通过清除超氧阴离子、羟自由基（·OH）和单线态氧（1O2）这些氧自由基来进行抗氧化作用[12]。研究发现，槲皮素具有明显的体外清除1,1-二苯基-2-三硝基苯（DPPH）、羟自由基（·OH）和2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基（ABTS+）的作用，且清除ABTS+的能力最强[13]。给小鼠同时喂食高脂日粮和槲皮素1 周，与高剂量组相比，低剂量的槲皮素可显著降低小鼠肝脏内的活性氧（ROS），增加谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）和总抗氧化能力（T-AOC）的活性，而高浓度组则表现不明显[14]。在线虫中，相比对照组来说，槲皮素处理组应对急性氧化损伤的抵抗能力有所增加[15]，并且槲皮素作为一种强自由基清除剂可使维持细胞氧化还原稳态的抗氧化酶锰-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的基因表达量下调[16]；在果蝇中也有同样的发现，不论是用是否氧化过的槲皮素处理，果蝇的寿命都有所增加，超氧化物歧化酶（SOD）的活性和体内自由基的清除率都显著增加[17]。在非模式生物中，刘英娟等[18]发现，适量浓度的槲皮素可通过增强建鲤的抗氧化酶活性和对自由基的清除能力来保护四氯化碳诱导的化学性肝细胞损伤。以上大量研究表明，槲皮素不仅可以增强模式生物的氧化应激能力，还可以增强非模式生物的氧化应激能力，且该能力与槲皮素的剂量相关。

2 抗肿瘤作用

槲皮素抗肿瘤的作用是在1971 年NCI在P388白血病细胞中被首次发现的[19]，随后，越来越多的研究证明，槲皮素具有抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡的作用[20]。槲皮素在抗肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及膀胱癌等发挥的药理作用与使用剂量都已经得到国内外的广泛研究与认可[21]，且大多都呈现剂量与时间的依赖性。唐志鹏等[22]观察了槲皮素对脑胶质瘤C6细胞增殖的影响，发现随着槲皮素药物浓度的增加或处理时间的延长，均能显著抑制C6 细胞的增殖。耿威等[23]在胃癌细胞SGC-7901 进行了类似的研究，发现槲皮素可以抑制胃癌细胞的增殖与侵袭，且抑制作用呈现剂量依赖性。顾生玖等[24]也发现槲皮素可随时间、剂量依赖性地抑制人鼻咽癌细胞的增殖。除此之外，槲皮素可抑制不同品系的肝癌细胞的生长，例如，槲皮素可通过干扰人肝癌细胞LM3 的增殖和细胞周期分布诱导细胞凋亡，并且通过抑制LM3 细胞的迁移和侵袭促进肝癌细胞自噬[25]，也可通过降低肝癌细胞CBRH-7919 线粒体膜电位抑制此肝癌细胞株的增殖[26]。在肺癌细胞A549 中发现，槲皮素纳米晶体可能是通过抑制STAT3 信号通路抑制A549 细胞的增殖与迁移，且小颗粒的槲皮素纳米晶体与大颗粒相比具有更强的抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭的细胞生物学效应[27]。

3 抗炎症作用

调节炎症是槲皮素最核心最显著的作用之一[28]。在很多研究中均已证明槲皮素可在体内外通过抑制炎症细胞因子和炎症酶来进行抗炎症作用，并且可以作用于动物和人体模型中的不同细胞类型。尽管槲皮素的生物利用率很低，并且很容易转换成不同的衍生物，但这些衍生物并不会对槲皮素的抗炎作用产生影响[29]。研究表明，在体外，通过槲皮素处理脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞瘤细胞系细胞炎症模型，测定发现槲皮素可通过降低炎症因子IL-1 、IL-6、IL-10 的表达量而达到抗炎症的效果[30]。在急性痛风性关节炎模型大鼠试验中，槲皮素可抑制其小腿关节肿胀程度，改变关节的病理状态，降低炎症因子IL-1 和肿瘤坏死因子的表达，也就是说槲皮素可通过减轻炎症反应来治疗急性痛风性关节炎[31]。除此之外，槲皮素不仅可以调控PI3K/AKT/NF-B信号通路来改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝组织脂肪变性程度，减轻肝脏炎症[32]，而且抑制脂多糖诱导的小鼠RAW264.7 细胞炎症也可能与该通路有关[33]。在脂肪细胞中，槲皮素可通过AMPK/Sirt1途径调节炎症因子IL-12 和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表达量进行抗炎的作用[34]。对于血管炎症，槲皮素可降低IL-1R、Ccl8、IKK和STAT3 这些特定炎症因子的基因表达来抵抗炎症[35]。特应性皮炎是一种在世界范围内普遍存在的炎症性皮肤病，最近研究发现，槲皮素可通过调节多种途径来治疗该皮肤病[36]。

4 抗菌作用

槲皮素是一种植物源杀菌剂，具有较强的体内外抑菌作用与广谱抗菌性[37]，因其不易引起耐药性的特质而被广泛关注[38]。研究发现，槲皮素对多种细菌都有抑制作用，例如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、胶质芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、肠球菌和沙门氏菌等，且对革兰氏阴性菌的抑菌性强于革兰氏阳性菌[37-39]。槲皮素对各种不同菌株的最低抑制剂量已有广泛研究，且槲皮素的抑菌作用会随着浓度的增加而增强[37]。例如槲皮素抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的最低剂量为20mcg/L，抑制寻常型变形杆菌和大肠杆菌的最低剂量分别为300mcg/mL和400mcg/mL，抑制弗氏志贺氏菌和干酪乳杆菌所需的槲皮素浓度则大于500mcg/L[40]。除此之外，VGNV Prasad等人发现槲皮素对鱼类细菌病原体具有抑制作用，对嗜水气单胞菌、沙门菌气单胞菌和爱德华氏菌的最小抑制浓度分别为1.67mg/mL、1.04mg/mL和2.50mg/mL[41]。研究发现，槲皮素对人体口腔细菌具有不同的抗菌活性，对可诱导龋齿病发生的相关细菌具有较好的抑制作用[42]。在肉鸡体内的盲肠微生物研究中发现，槲皮素可显著降低肉鸡肠道中的大肠杆菌与肠炎沙门氏菌，增加乳杆菌与双歧杆菌，进而调节肉鸡的肠道微生物菌群，增加肉鸡免疫力[43]。研究还发现，通过对槲皮素进行修饰可以增强槲皮素的抑菌作用，例如从鱼腥草中提取的槲皮素单独抑制金黄色葡萄球菌的标准菌株与耐药菌株的最低抑制剂量分别为1 880mcg/mL和940mcg/mL，但槲皮素-锌配合物可使金黄色葡萄球菌的标准菌株使用剂量降至310mcg/mL[44]。用纳米银颗粒对槲皮素纳米颗粒进行修饰，可以显著增强对耐药型的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌作用[45]。相比纯槲皮素，利用槲皮素制备的纳米乳液不仅没有不相溶性和不利的相互作用，而且具有更强的抗氧化性和抗菌活性，且对革兰氏阴性细菌更敏感[46]。

5 心血管保护作用

研究表明，槲皮素具有降血糖、降血压、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗血栓和防止冠心病等多种心血管保护作用[47]。翟云鹏等[48]在对高血脂症大鼠的研究中发现，槲皮素可以降低其血糖、血脂并改善由高血脂症诱发的肾功能的损伤。除此之外，槲皮素处理还可以影响胆固醇在大鼠体内各组织的分布，例如肝脏、心脏、肾脏和小肠中的总胆固醇、游离脂肪酸和胆固醇酯均有所降低，但在血液中胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白则无明显变化[49]。对于患有糖尿病的大鼠来说，槲皮素也能通过有效降低其血糖和胆固醇的含量以及调节血脂紊乱来进行治疗

[50]。呼林林等[51]也发现，槲皮素除了可以降低大鼠的胆固醇含量，也可呈剂量依赖性的降低蛋鸡肝脏中的胆固醇含量和鸡蛋中的胆固醇含量，这与韩春艳的研究结果一致；韩春艳[52]在槲皮素对注射链脲佐菌素AA肉鸡脂质代谢的作用及机制研究中提到，槲皮素可以显著降低肉鸡的血糖与血脂，并提高瘦素和脂联素的分泌。在吉富罗非鱼幼鱼中，槲皮素浓度的升高也可使其血清总胆固醇和甘油三酯逐渐降低[53]。槲皮素对抗动脉粥样硬化也有一些研究，在曾瑜等[54]的研究中发现，槲皮素可能是通过下调HMGB1、TLR4 的蛋白和基因表达来进行抗动脉粥样硬化，并且呈剂量依赖性和时间依赖性。槲皮素也可显著下调高脂膳食诱导的动脉粥样硬化小鼠的自噬相关蛋白的表达，如mTOR、p62、LAMP-2等来缓解动脉粥样硬化的损伤[55]。但近年来槲皮素对心血管的保护作用在大鼠中研究较多，而在人体中研究较少。

综上所述，槲皮素具有很广泛的药理作用，在抗氧化、抗炎抗菌、抗肿瘤和保护心血管等方面已有较多研究，但这些研究大多数都集中在体外和模式动物体内。对家禽家畜的相关研究较少，对家禽的研究主要集中于鸡肉的蛋白和脂质含量，家畜则是集中于牛血清蛋白，而在渔业中研究更少。由于其在模式动物中已经被证实有药理作用，预计在畜牧和水产动物中具有广泛的研究价值。