基于Logistic回归和ROC曲线评价外周血PCT，CRP，NEU%和PLT水平在血流感染中的联合预测价值

潘锡龙，陈 丽，梁利斯（中山市东升医院检验科，广东中山 528414）

血流感染（bloodstream infection,BSI）具有起病急、病情进展快、病情严重、死亡率高的特征[1-2]，及早诊断和治疗对改善预后和降低死亡率至关重要[3-4]。血培养是BSI 诊断金标准，但时间过长，无法及早做出诊断。分子生物学技术可快速诊断，但其实验室开展条件苛刻、生产成本高，不利于推广[5]。单一生物标志物检测，虽时间短但敏感度或特异度不理想[6]。因此，寻求简便、快速、有效的BSI 诊断手段，成为实验室多年来共同努力的一个目标。本研究目的是应用Logistic 回归构建降钙素原（procalcitonin, PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、中性粒细胞百分比（neutrophil percentage, NEU%）和血小板（platelet, PLT）在细菌性BSI 中联合预测模型，研究其在BSI 早期诊断中的临床价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 采用回顾性分析，选取2019年1月～2020年3月中山市东升医院同时进行PCT，CRP，血细胞检测及血培养的疑似BSI 者103 例。其中，血培养阳性、临床诊断为BSI 者43 例（即BSI 组），男女比例为25∶18，年龄59.7±15.3 岁；血培养阴性的临床诊断为非BSI 者60 例（即非BSI组），其中男女比例为39∶21，年龄62.6±19.0 岁。BSI 者与非BSI 者的人口学特征、基础疾病等一般临床资料匹配（P＞0.05）。排除标准：①年龄小于18 岁；②临床资料及检测数据不完整者；③PCT，CRP，血细胞检测与血培养的时间差＞4 h；④对同一患者住院期间多次重复PCT，CRP，血细胞检测、血培养情况，如非血流感染者只纳入第1 次结果，如血流感染者只纳入第1 次血培养阳性时结果；⑤伴自身免疫缺陷或应用免疫调节治疗者、恶性肿瘤、孕妇及哺乳期妇女等。本研究对所涉及病人资料保密，经医院伦理委会员备案。

1.2 仪器与试剂 使用南京基蛋生物Getein1600荧光免疫分析系统检测血清PCT；使用迈瑞BC-5390 CRP 血液分析系统进行外周全血细胞计数和CRP 检测，执行国际血液学复检专家组推荐的41条自动CBC 和DC 复检规则[7]；按照血培养操作规范[8]，执行双侧双套原则，使用美国BD 公司BACTEC 9050 血培养系统、江门凯林哥伦比亚血平板和梅里埃ATB 细菌鉴定系统进行血培养。

1.3 研究方法 ①收集病人PCT，CRP，白细胞（white blood cells,WBC），NEU%，淋巴细胞百分比（percentage,LYM%），中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophils/lymphocytes,NEU/LYM），PLT，血培养的检测数据和临床资料。②比较BSI 组与非BSI 组的PCT，CRP，WBC，NEU%，LYM%，NEU/LYM 及PLT 的组间差异（即单因素分析）。③将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，将是否为BSI 作为因变量，进行Logistic 回归：首先作回归适用条件验证（连续性自变量与因变量log 转换值是否存在线性关系、自变量之间是否存在多重共线性）；验证通过后绘制单变量在BSI 中受试者工作特征曲线（the receiver operating characteristic curve,ROC）并以最佳cutoff 值作为临界点进行二分类转换，然后进行多变量二项Logistic 逐步回归构建联合预测模型（变量筛选设定a入=0.10，a出=0.15）, 如有离群点作去除后重新回归；进行回归系数（b）检验、模型拟合优度检验、优势比（OR）分析。④绘制联合预测模型ROC 曲线，比较单变量（即单一指标）与多变量联合（多指标联合）预测模型ROC 曲线下面积（area under ROC curve,AUC），分析联合预测模型的临床价值。

1.4 统计学分析 非正态分布计量资料以中位数[M（P25，P75）]表示及组间差异比较采用Mann-Whitney U 检验，P＜0.10 为差异有统计学意义；采用Box-Tidwell 检验连续性单变量与因变量log 转换值线性关系，P＞0.05 为存在线性关系；通过线性回归获得容忍度＞0.10 或方差膨胀因子＜10.0 为不存在多重共线性；以＞3.0 倍标准差为离群点；Hosmer-Lemeshow 检验模型拟合优度，以P＞0.05为拟合优度高；采用Wald 检验回归系数b，P＜0.05为差异有统计学意义；AUC 比较采用单一变量的Z检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。数据统计分析应用SPSS19.0，Medcalc 15.0 软件处理。

2 结果

2.1 单变量分析 见表1。BSI 组与非BSI 组的PCT，CRP，NEU%，LYM%，NEU/LYM 及PLT 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.10），WBC 差异无统计学意义（P＞0.10）。

2.2 多变量二项Logistic 回归 见表2，表3。连续性自变量与因变量log 转换值存在线性关系，自变量间不存在多重共线性，不存在离群点。Logistic 逐步回归显示：LYM%（a=0.314） 和NEU/LYM（a=0.413）被拒绝纳入回归，PCT，CRP，NEU%，PLT 分别与BSI 的发生独立相关，联合预测模型拟合优度高（P=0.587），所有回归系数b 有统计学意义，模型表达式为LogitP=-4.890+1.877PCT+1.345CRP+1.650NEU%+1.610P LT。PCT，CRP，NEU%和PLT 的OR 分别为6.534，3.837，5.208 和5.003。

表1 BSI 组与非BSI 组PCT，CRP，NEU%，LYM%，NEU/LYM，PLT 和WBC 水平的组间差异分析[M(P25,P75)]

表2 Logistic 回归自变量与因变量logit 转换值线性、自变量间多重共线性检验

表3 多变量二项Logistic 回归分析

2.3 PCT，CRP，NEU%，PLT 及联合预测模型在BSI 中诊断性能 见表4 和图1。在BSI 中，PCT，CRP，NEU%，PLT 及其联合预测模型的敏感度和特异度分别为93.02%，62.79%，88.37%，93.02%，76.74% 和51.67%，76.67%，41.67%，31.67%，80.00%。PCT，CRP，NEU%，PLT 及 其联合预测模型的AUC 分别为0.732，0.686，0.618，0.649 和0.859，联合预测模型AUC 均明显大于单一指标AUC（P＜0.05）。

图1 PCT，CRP，NEU%，PLT 及这4 个指标联合预测模型在BSI 中ROC 曲线

表4 PCT，CRP，NEU%，PLT 及这4 个指标联合预测模型在BSI 中诊断性能

3 讨论

Logistic 回归在诊断指标应用方面具有以下优点[9-10]：①能消除各指标间的混杂因素。②Logistic回归模型对多个分类自变量进行拟合后新生成的联合预测因子能优化提高ROC 曲线光滑度和工作性能。③对具体某个患者，在获得各指标检测数据后通过方程求得预测概率，并与模型的临界值（cutoff）比较，得到倾向性诊断。这种基于临床数据建模的方式更符合循证医学思想，是对临床医生经验性判断的一个重要补充，尤其是当指标与指标之间出现矛盾的诊断方向时应用联合模型判断能很好解决。然而，目前应用Logistic 回归对常规指标[11]在成年人BSI 中联合预测价值进行评价的报道比较罕见，故本文展开这方面探讨。

本研究发现BSI 人群PCT，CRP，NEU%，NEU/LYM 表现较高水平和PLT 表现较低水平。除WBC 外，PCT，CRP，NEU%，LYM%，NEU/LYM 和PLT 在BSI 人群中水平表现与国内外相关报道[12-13]相似。众所周知重度感染时外周血WBC计数可出现显著升高或下降等不同表现，WBC 在区别感染严重程度时存在一定缺点，在本文中得到验证。在单因素差异分析时，为了避免漏掉一些重要因素，本研究将P 值放宽到0.10，并得到将PCT，CRP，NEU%，LYM%，NEU/LYM，PLT纳入Logistic 逐步回归。因为本研究同样关注自变量对因变量的影响程度（即权重或优势比OR），故将连续性自变量进行二分类转换，最终得到具有预测意义的由PCT，CRP，NEU%，PLT 形成的联合预测模型。在BSI 疑似人群中，当PCT 高于0.82 ng/ml 时BSI 发生风险增加6.5 倍，当NEU%高于78.6 时BSI 发生风险增加5.2 倍，当PLT 低于262×109/L 时BSI 发生风险增加5.0 倍，当CRP高于112.7 mg/L 时BSI 发生风险增加3.8 倍。预测权重（即OR）由大到小的自变量依次为PCT，NEU%，PLT，CRP。李旻等[14]人指出PCT，CRP与BSI 相关且PCT 预测权重大于CRP，而NEU，PLT 则与BSI 无关，与本研究有一定差别，可能与研究人群和建模组合指标不同有关，也可能与研究人群的划分不同有关，值得进一步探讨。虽然本研究与相关报道[15]均表明BSI 与非BSI 人群LYM%水平差异有统计学意义、与相关报道[15-16]均表明BSI 与非BSI 人群NEU/LYM 水平差异有统计学意义，但本研究通过Logistic 回归建模后却发现LYM%，NEU/LYM 不被作为有意义的指标，可见即便是在单因素分析时差异有统计学意义的指标也不一定被纳入预测模型中。另外，基于研究方法不同，本研究与相关研究[15,17-18]的研究结果也存在一定差异。卢仁泉[19]等人间接指出在联合多个指标对疾病进行协助诊断时应对这些指标进行科学组合和应用Logistic 回归建模，并兼顾模型敏感度和特异度、确定cutoff 值，以达到最佳诊断效果，而且指出利用Logistic 回归建模的方法是未来发展方向，具有广阔应用前景。冯磊等[20]人研究也表明Logistic 回归可提高分析结果的可靠性和有效性。

本研究发现，联合预测模型、PCT 均具有一定识别和鉴别BSI 的综合能力（即整体诊断效能，AUC 均＞0.70），而CRP，NEU%，PLT 的整体诊断准确性则相对较低（AUC 均＜0.70），其中联合预测模型均比任一指标单独应用时的整体诊断性能都要好。显然，通过Logistic 回归建立联合模型能得到具有更佳的BSI 预测效果，其诊断能力较应用单一指标时显著提升。PCT，NEU%，PLT 和联合预测因子具有较好的BSI 识别能力（敏感度），CRP 和联合预测因子具有较好的BSI 鉴别能力（特异度），尤其是在各指标联合后具有更好的特异度。鉴于此，在BSI 疑似人群中可先参考PCT，NEU%，PLT 检测数据进行协助初筛，然后使用预测模型进行协助确认。本研究还发现PCT 在联合建模中的权重和单独应用时的整体诊断性能（即AUC）均最大，与相关报道[14-15,17-18,21]相似，在协助BSI 诊断时PCT 是一个相对较好的指标。

综上所述，WBC，LYM%或NEU/LYM 单独应用时对BSI 的预测意义不大，PCT，NEU%，PLT 或CRP 单独应用时对BSI 有一定预测价值，其中PCT 预测价值最大。PCT，CRP，NEU%和PLT 的联合预测模型均比各指标单独应用时有更好的BSI 预测价值。单独应用PCT，NEU%或PLT可协助初步识别BSI，使用联合预测模型进行综合判断可协助确认BSI。本研究不足之处是未对所建模型进行验证，往后将纳入更多临床病例进一步验证或完善模型。