冠心病患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值与冠脉狭窄程度的相关性研究

陈青文，李丹丹(中国人民解放军东部战区总医院检验科，南京 210002)

冠心病(coronary artery disease，CAD)是冠状动脉因粥样硬化(atherosclerosis，As)病变发生狭窄或阻塞，供血、供氧不足而引起的一系列心肌缺血症，严重威胁人类生命健康，具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率和多并发症的特征[1]。CAD 发生急性冠脉事件时起病突然，后果凶险，短时间内即可造成心肌不可逆损伤，严重影响患者预后及生存质量[2]。目前CAD 的检查和诊断主要依靠临床症状、心肌损伤标志物、心电图、冠状动脉造影等手段，因CAD 发生的原因具有复杂性，且症状繁多，在CAD 早期、疗效监控及预后判断方面，现有的技术手段（尤其是心肌损伤标志物和冠状动脉造影检测）不仅耗时、有创、花费成本高，限制了患者的接纳程度及普及范围[3]。所以，寻找适用于CAD 诊断和病情监测的取材方便、检测快速且可靠的指标是目前亟需解决的临床问题。多个研究显示，除血脂异常外，激活的炎症反应在CAD 发生、发展中起到关键作用。白细胞（white blood cell，WBC）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒细胞淋巴细胞比率(the neutrophil/lymphocyte ratio，NRL)均被认为是CAD 患者预测的危险指标[4]。NRL 与CAD，休克及As 的发生密切相关[5]，但NLR 对CAD 患者的冠脉狭窄程度的评估价值尚不清楚。因此，本研究旨在回顾性分析外周血NRL 水平与CAD 患者冠脉狭窄程度的相关性，以期发现NLR 对CAD 的病情评估价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2016年7月～2018年9月在东部战区总医院心血管内科收治的278例CAD患者，平均年龄63.93±11.53 岁，其中男性179 例，女性99 例。纳入标准：确诊为CAD 且首次入院治疗（根据病史、临床诊断）。排除标准：所有入选患者无严重肝肾功能不全、血液系统疾病、恶性肿瘤、甲状腺功能异常、心肌病、瓣膜性心脏病及急慢性感染。健康对照者：收集同期在体检中心体检的正常对照者117 例，平均年龄为60.94±8.77 岁，其中男性74例，女性43 例。入选标准：经病史询问、常规体格检查以及实验室检查各项检测指标均正常的患者，本研究经东部战区总医院伦理委员会审查通过。

1.2 试剂与仪器 WBC 分类及计数采用希森美康XN2000 全自动血细胞仪及配套试剂；CRP 水平测定采用深圳国赛Olimpo 及配套试剂；cTNT 或cTNI 含量测定采用东曹AIA2000 及配套试剂；血脂[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]和空腹血糖（GLU）检测采用7600 型全自动生化分析仪及各自检测试剂盒进行检测。

1.3 方法

1.3.1 冠状动脉造影由心内科导管室专业医师在标准导管室完成操作，对每支冠状动脉血管的狭窄程度进行定量评定,患者均采用Judkins 法行多体位左、右冠状动脉造影。

1.3.2 分组参考2013年欧洲心脏学会对稳定型心绞痛(stable coronary artery disease, SCAD)的诊断标准[6]及美国心脏病学会基金会对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）的诊断标准[7]，将CAD 患者分为SCAD 组和ACS 组。其中ACS 组包括不稳定型心绞痛、急性ST 段抬高性心肌梗死和急性非ST 段抬高型心肌梗死的患者；SCAD 组包括稳定型心绞痛和陈旧性心肌梗死患者。根据美国心脏病协会的冠状动脉分段评价标准，采用Gensini 积分系统[8]。以冠状动脉的左主干支、左前降支、左回旋支以及右冠状动脉的血管狭窄情况进行评价。血管狭窄程度评价标准为：＜50% 为无明显狭窄；50% ～75% 为中度狭窄；＞75% 为重度狭窄；血管狭窄程度≥50%即为血管狭窄标准，据此将CAD 组分为观察组（0 支血管狭窄组）、单支病变组、双支病变组和多支病变组。

1.3.3 数据资料的归纳和整理包括性别、年龄、身高、体重、白细胞（WBC）、中性粒细胞（NC）、淋巴细胞（LC），TC，TG，HDL-C，LDL-C，GLU 和Gensini 积 分。根 据NC 和LC 结果计算NLR 水平。

1.4 统计学分析 数据分析采用SPSS 20.0 软件进行。所有数据统计前行正态性检验和方差齐性分析，符合正态分布的数据以均数±标准差(±s)表示，两组间比较用独立样本t 检验分析，多组间比较用单因素方差分析。方差齐性时，两组比较采用LSD 检验；方差非齐性时，两组比较采用Tamhane’s 检验。符合非正态分布的数据以中位数（四分位数间距）[M(P25，P75)]表示，两组间用非参数Mann-Whitney U 检验比较，多组间用Kruskal-Wallis H 轶和检验比较。变量间的相关性采用Spearman 相关分析， ROC 曲线分析NLR 对CAD 病情的预测价值。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料及血生化指标结果比较 CAD患者组与对照组间性别、年龄及体重指数(body mass index，BMI)等比较差异无统计学意义（三者均P＞0.05）。在血脂、血糖方面，CAD 患者TG和GLU 水平均高于健康对照组，而HDL 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 CAD 组与对照组各相关指标比较 见表1。根据病情将CAD 患者分为稳定型冠心病组（stable coronary artery disease, SCAD，n=153）和 急 性冠脉 综合征组（acute coronary syndrome，ACS，n=125）。SCAD 组 和ACS 组 间WBC，NLR 和CRP 水平均高于正常对照组，差异具有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 正常组、SCAD 组和ACS 组间各观察指标水平比较[M(P25，P75)，±s]

表1 正常组、SCAD 组和ACS 组间各观察指标水平比较[M(P25，P75)，±s]

项目 健康对照组（n=117） SCAD 组（n=153） ACS 组（n=125） F/χ2 P WBC（×109/L） 5.81±1.36 6.00±1.55 7.67±2.98 29.962 0.000 NLR 1.81±0.71 2.38±1.57 4.01±3.58 31.045 0.000 CRP(mg/L) 0.5(0.5,0.8) 0.8(0.5,2.4) 2.5(0.5,10.2) 17.656 0.000

2.3 CAD 患者冠脉狭窄支数与各观察指标水平比较 见表2。根据冠脉造影结果又将CAD 患者分为观察组（n=43），单支病变组（n=91），双支病变组（n=51）和三支病变组（n=93）。不同病变支数组的WBC，NLR，CRP 水平和Gensini 评分均高于观察组，差异具有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 CAD 患者冠脉狭窄支数与各观察指标水平比较[M(P25，P75)，±s]

表2 CAD 患者冠脉狭窄支数与各观察指标水平比较[M(P25，P75)，±s]

参数 观察组（n=43） 单支病变组(n=91) 双支病变组(n=51) 多支病变组(n=93) F/χ2 P WBC（×109/L） 5.41±1.40 6.46±2.15 6.81±1.91 7.09±2.63 6.211 0.000 NLR 2.04±0.80 2.85±1.89 3.13±2.53 3.62±3.32 3.198 0.024 CRP(mg/L) 0.5(0.5,1.0) 1.1(0.5,4.5) 1.5(0.5,3.2) 2.2(0.5,6.4) 14.175 0.003 Gensini 评分 5(3,7) 11(7,19) 23(14,35) 44(28,65) 156.828 0.000

2.4 相关性分析 对外周血NLR 和心肌肌钙蛋白1（cTnI）及Gensini 评分的相关性进行分析，结果显示，NLR 水平和cTnI 及Gensini 评分呈正相关，r 值分别为0.380 和0.217，均P＜0.05。

2.5 NLR 评估CAD 及鉴别SCAD 和ACS 患者的临床价值分析 见图1。NLR 评估CAD，SCAD 及ACS患者的曲线下面积分别为0.720(95%CI:0.671～0.770，P=0.000)，0.643(95%CI: 0.582～0.704，P=0.000)，0.835(95%CI: 0.787～0.884，P=0.000)。

图1 NLR 用于评估CAD，SCAD 及ACS 的ROC 曲线

3 讨论

As 是CAD 的发病基础，近年来，大量研究表明，As 是一种慢性炎症性疾病，血管壁处脂质沉积、炎症细胞及多种相关的炎症分子和细胞因子等的相互作用贯穿As 发生发展的始终[9]。目前，基于血液检查的炎症指标如WBC 及其分类、CRP 均已被证实参与CAD 不同的病理生理通路，由WBC 及其分类检测衍生的新指标NLR，亦被证明与CRP有良好的相关性，在CAD 中具有良好的预测价值[5]。在本研究中，出现冠脉狭窄的CAD 患者组WBC，NLR，CRP 和Gensini 积分均高于观察组，且各组差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，CAD组WBC，NLR，CRP 水平明显高于非CAD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这些结果也进一步证实，炎症细胞介导的炎症反应参与了CAD 的发生发展过程，高水平WBC，NLR，CRP 有望是CAD患者发生不良心血管事件的危险性参考指标。然而，WBC 计数和CRP 受年龄、感染因素等影响差异较大，NLR 水平能同时反映机体NC 和LC 的变化，比WBC 计数和CRP 能更好地反映机体的炎症和应激程度[10-12]。可见，在检测CAD 传统危险因素如血脂、血糖、心肌损伤标志物的基础上，同时分析血液NLR 水平，将有助于评估CAD 进一步发生危险事件的风险，并起到一定的预警作用。

为进一步探讨NLR 与CAD 患者冠脉狭窄程度的相关性，本研究通过Spearman 相关分析发现，NLR 与cTnI 和Gensini 积分呈正相关，这提示，随着CAD 冠脉狭窄程度增加，NLR 水平越高，同时，NLR 是高Gensini 积分的独立预测因子。此外，我们进一步通过ROC 曲线分析NLR 评估CAD 及CAD 患者不同分组病人的效率进行了探索，结果显示，NLR 预测CAD 和SCAD 的曲线下面积分别为0.720 和0.643，而NLR 预测ACS 时的曲线下面积可达0.835，具有较高的诊断价值。这也提示NLR 能有效地反映CAD 的存在及冠脉狭窄程度。紧急状态下，心肌损伤标志物或冠脉造影结果未能在短时间内发出时，临床医师可参考血细胞检测及NLR 结果对患者病情做出迅速评估，以防延误最佳治疗时机。

总而言之，NLR 与CAD 冠脉狭窄程度密切相关，且具有简单易行、方便快速、易于推广和检测的优势，可作为临床医生预测CAD 患者冠脉狭窄程度的便捷参考指标。因研究入选患者均来自单中心，样本量较小，结果可能会受到其他混杂因素的影响，后续研究仍需设计前瞻性多中心实验，进一步扩大样本量，以期获得更可靠的应用数据。

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