健脾生血片治疗急性缺血性脑卒中合并缺铁性贫血患者的临床观察

杨晓霞 李国前 王杰华

摘要 目的：研究健脾生血片治療急性缺血性卒中合并缺铁性贫血患者的临床疗效。方法：选取2017年3月至2018年5月福建省泉州市第一医院收治的急性缺血性卒中合并缺铁性贫血患者192例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组96例。观察组给予健脾生血片治疗，3片/次，3次/d，疗程3个月;对照组给予生血宝合剂治疗，15 mL/次，3次/d，疗程3个月。比较2组患者相关指标。随访发病后6个月残疾率情况和发病后1年缺血性脑卒中复发率及全因死亡率。结果：治疗后3个月，观察组贫血有效率显著高于对照组（P<0.05）;观察组血清IL-1β、TNF-α、CRP和hepcidin水平显著下降（P<0.05），对照组治疗后未显著下降，观察组炎性反应递质水平显著低于对照组（P<0.05）;观察组RET、RBC、HGB水平均显著上升（P<0.05），对照组治疗后未显著上升，观察组血常规指标显著高于对照组（P<0.05）;观察组血清铁（SI）、转铁蛋白饱和度（TS）显著升高且与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）;2组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）;随访发病后6个月的残疾率，观察组显著低于对照组（P<0.05）;随访发病后1年的缺血性卒中复发率，观察组显著低于对照组（P<0.05），随访后1年2组全因死亡率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：健脾生血片可有效治疗急性缺血性卒中合并缺铁性贫血且安全有效，值得临床用于缺血性脑卒中及贫血的治疗。

关键词 健脾生血片;急性缺血性卒中;缺铁性贫血

Abstract Objective：To study the clinical efficacy of Jianpi Shengxue Tablets in the treatment of patients with acute ischemic stroke and iron deficiency anemia.Methods：A total of of 192 patients with acute ischemic stroke and iron deficiency anemia admitted to Quanzhou First Hospital，Fujian between March 2017 and May 2018 were selected as the research objects and were randomly divided into an observation group and a control group，with 96 cases in each group.The observation group was given Jianpi Shengxue Tablets treatment，3 tablets/time，3 times/d，for 3 months; the control group was given Shengxuebao mixture treatment，15 mL/time，3 times/d，for 3 months.The related indexes of the 2 groups was compared.The rate of disability after 6 months of onset and the recurrence rate of ischemic stroke 1 year after onset and all-cause mortality were followed up.Results：At 3 months after treatment，the anemia of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.The levels of serum IL-1β，TNF-α，CRP and hepcidin were significantly decreased in the observation group（P<0.05）.The control group did not decrease significantly after treatment，and the inflammatory response transmitter level in observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）; the RET，RBC，and HGB levels in the observation group increased significantly（P<0.05），and the control group did not significantly increase after treatment.The blood routine index of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）; the serum iron（SI）and transferrin saturation（TS）of the observation group were significantly increased and there was significant difference with the control group（P<0.05）; the difference in adverse reactions between the 2 groups was not statistically significant（P>0.05）; the disability rate of the observation group was significantly lower than that of the control group 6 months after the onset of follow-up（P<0.05）; the observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）.The recurrence rate of ischemic stroke 1 year after the onset of follow-up was significantly lower in the observation group than in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in all-cause mortality between the 2 groups at 1 year after the follow-up（P>0.05）.Conclusion：Jianpi Shengxue Tablets can effectively treat acute ischemic stroke with iron deficiency anemia and is safe and effective.It is worthy of clinical use in the treatment of ischemic stroke and anemia.

Keywords Jianpi Shengxue Tablets; Acute ischemic stroke; Iron deficiency anemia

中图分类号：R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.020

卒中是严重危害人类健康的3大主要疾病之一，具有高发病率、高致残率、高复发率的特点。最新流行病学数据统计显示，卒中已成为导致我国居民残疾和死亡的主要疾病，每年我国大约有240万新发卒中患者，110万人死于卒中，1 110万卒中幸存者，而这其中，急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）占80%，是卒中的主要类型[1]。脑卒中后遗症为临床所熟知，而脑卒中后贫血则未引起足够重视。贫血有许多种病因，最常见的为缺铁[2]。导致缺血性脑卒中后出现贫血的主要影响因素为IL-1β、TNF-α、C反应蛋白（CRP）和铁调素（Hepcidin）等细胞因子或炎性反应因子的表达上调，或者出现促红细胞生成素（EPO）的抵抗，造成机体的铁利用障碍，出现贫血症状。临床治疗铁缺乏或铁利用障碍的主要手段是使用或不使用EPO，同时配合足量的口服或静脉铁剂，但这种治疗可能会进一步上调铁调素等炎性反应因子的表达，引起系统性潜在的心血管炎反应，从而增加心血管隐患或导致发生急性事件，故急性缺血性脑卒中合并缺铁性贫血症状目前临床治疗手段未有效缓解症状[3]。除了化药外，中药在治疗贫血方面表现出很好的疗效，其中健脾生血片是治疗贫血的中西药复方制剂，属治疗贫血的国家三类新药，有研究表明，健脾生血片的作用不会造成炎性反应，并且还能抑制铁调素的高表达[4]。因此本文探讨健脾生血片比较生血宝合剂治疗急性缺血性卒中合并缺铁性贫血患者的临床疗效，为临床治疗缺铁性贫血选择合理的中成药制剂提供依据，现将整个临床研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月至2018年5月福建省泉州市第一医院收治的急性缺血性卒中合并缺铁性贫血患者192例作为研究对象，通过数字表法随机分为观察组和对照组，每组96例。所有患者经急诊头部CT或磁共振成像（MRS）确诊为急性缺血性脑卒中合并缺铁性贫血。观察组年龄49～78岁，平均年龄（61.2±2.7）岁;体质量指数（BMI）21～27 kg/m2，平均体质量指数（23.60±1.45）kg/m2。对照组年龄52～79岁，平均年龄（62.9±2.2）岁;体质量指数（BMI）21～28 kg/m2，平均体质量指数（24.73±1.48）kg/m2。2组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究的设计和方案获院伦理委员会通过，并得到患者或家属书面授权同意。

1.2 诊断标准 急性缺血性脑卒中诊断标准：采用《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的标准诊断急性缺血性脑卒中[5]：1）急性、持续24 h以上的局灶性神经功能缺失;2）得到CT和（或）MRI影像学确诊支持;3）影像学检查中排除了非血管性病因及脑出血。

贫血诊断标准：按照《血液病诊断及疗效标准》[6]中的标准作为诊断依据：男、女性的血液Hb分别<120 g/L或<110 g/L;符合贫血的红细胞形态学特征。

1.3 纳入标准 1）年龄≥18岁的急性缺血性脑卒中并贫血的确诊患者;2）脑梗死发病在2周之内，并接受住院治疗的患者;3）若是复发性脑梗死，本次發病前，改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）评分≤2分。4）发病前无认知障碍及其他影响智力的神经精神疾病患者。

1.4 排除标准 1）缺血性脑卒中未行影像学检查明确为新发的患者;2）排除其他原因的脑栓塞如心源性或脂肪性脑栓塞;3）1个月内既往有使用过抗贫血治疗的患者;4）镰刀形贫血病患者5）;伴肝肾功能不全的患者;6）消化道炎性反应或消化性溃疡的患者;7）伴恶性肿瘤或其他类型血液病患者;8）1个月内发生过急性感染性疾病或慢性持续性免疫亢进相关疾病者;9）不能有效沟通，不能正确理解或读写表格者;10）对治疗药物既往有过敏或发生过敏者。

1.5 脱落与剔除标准 1）未完成全程治疗或随访失联者;2）不按照规定的方案接受治疗者;3）治疗期间发生干扰性事件，如感染、失血等;4）任何原因主动或被动退出者。

1.6 治疗方法 2组均给予相同的基础治疗，如吸氧、控制脑水肿、抗自由基、营养神经、纠正水电解质紊乱和防治感染等。观察组在以上基础治疗之上口服或鼻饲健脾生血片（健民药业集团股份有限公司，国药准字Z19991066），3片/次，3次/d，连续服用3个月;对照组患者在基础治疗之上口服或鼻饲生血宝合剂（清华德人西安幸福制药有限公司，国药准字Z20050770），15 mL/次，3次/d，连续服用3个月。

1.7 疗效判定标准 疗效判定标准根据《血液病诊断及疗效标准》[6]中关于贫血临床疗效的标准，将临床疗效分为治愈、有效和无效3个等级。见表1。

1.8 观察指标

1.8.1 2组患者临床疗效比较 根据疗效判定标准，对2组药物治疗3个月后的贫血治疗疗效进行评价，并计算2组的总有效率。贫血总有效率=（治愈+有效）病例数/总病例数×100%。

1.8.2 治疗前后血清铁调素（Hepcidin）、血清IL-1β、血清TNF-α、血清CRP ELISA法测定治疗前后患者的血清铁调素、IL-1β、TNF-α和CRP，每36份标本进行一次批量检测直至全部完成[7-8]。

1.8.3 治疗前后血常规指标变化情况 测定治疗前后血红蛋白（RBC）、红细胞计数（HGB）、网织红细胞（RET）水平。

1.8.4 治疗前后血清铁代谢指标变化情况 测定治疗前后血清铁（SI）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TS）水平。

1.8.5 治疗期间不良反应情况 记录治疗期间各种药物相关或可能相关的腹泻、便秘、黑便等不良反应情况。

1.8.6 随访2组残疾率[9]、缺血性脑卒中复发率和全因死亡率 记录发病后6个月2组的伤残情况，计算伤残率，用改良的Rankin量表（mRS）和BI量表评价，将mRS评分≤2分或BI评分≥85分作为残疾分界[10]，残疾率=mRS评分≤2分或BI评分≥85分的人数/总人数×100%。

记录发病后1年2组的复发例数，计算复发率和全因死亡率，复发率=（复发病例数/治愈病例数）×100%;全因死亡率=（死亡病例数/有效病例数）×100%

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在治疗3个月后随访，观察组和对照组均无脱落病例。

在发病后6个月随访，观察组因交通不便脱落2例，对照组疗效不佳脱落3例。观察组94例，对照组93例。在发病后12个月随访，观察组因费用高脱落2例，对照组费用高脱落3例、疗效不佳脱落2例。观察组92例，对照组88例。

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗后3个月，观察组抗贫血治疗的有效率显著高于对照组（P<0.05），分别为96.88%和89.58%。见表2。

2.2 血清铁调素（hepcidin）、血清IL-1β、血清TNF-α、血清CRP变化情况 观察组与对照组在治疗前血清中的含量差异无统计学意义（P>0.05），治疗3个月后观察组血清IL-1β、TNF-α、CRP和hepcidin水平相对于治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗后未显著下降（P>0.05），观察组治疗后各指标水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 治疗前后血常规指标变化情况 观察组与对照组在治疗前RET、RBC、HGB水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗3个月后观察组RET、RBC、HGB水平较治疗前均显著上升（P<0.05）;对照组治疗后较治疗前未显著上升（P>0.05）;观察组治疗后RET、RBC、HGB水平显著高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 治疗前后血清铁代谢指标 观察组与对照组在治疗前血清铁（SI）、转铁蛋白饱和度（TS）、血清铁蛋白（SF）水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗3个月后观察组SI和TS较治疗前显著升高（P<0.05），对照组SI、TS较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后2组血清铁蛋白（SF）治疗后均未显著升高，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.5 不良反应 观察到的药物相关不良反应包括恶心、腹泻、便秘和黑便等，其中观察组7例次，对照组11例次，2组不良事件总发生率差异无统计学意义（χ2=0.981，P=0.322）。

2.6 随访2组残疾率和缺血性脑卒中复发率 随访发病后6个月观察组残疾率明显低于对照组（P<0.05）;随访发病后1年观察组缺血性卒中复发率显著低于对照组（P<0.05）;随访后1年2组全因死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

缺血性脑卒中是最常见且发病率较高的脑血管疾病，致残率高，后遗症多，给患者个人、家庭和社会带来沉重的负担。贫血作为一种营养性疾病在老年人群中较为常见，同时贫血在与心脑血管疾病的关系中，与潜在疾病的死亡率、致残率和较差的临床表现密切相关。多数临床研究还发现贫血是影响急性缺血性卒中预后的独立危险因素，而其中低血红蛋白水平和贫血与高死亡率密切相关[11]。血红蛋白是人体氧气递送的唯一途径，贫血时血红蛋白减少，机体通过提高心率、增加心室射血分数、调节血液黏度和血流重分配来进行血红蛋白减少后的功能代偿，目的是保证心脑肾等缺血敏感器官的氧供。拯救半暗带是成功治疗的关键，但在大多数情况下，急性缺血性脑卒中患者不能及时得到溶栓介入治疗，所以而血红蛋白的数量则成为关键中的关键。研究证明，当HB浓度不足100 g/L时，急性脑血管疾病患者的脑损伤会加剧，脑细胞内会代谢出现异常[12-13]。脑卒中缺血的核心区域发生快速的不可逆损伤后，贫血导致血流动力学代偿机制不足，缺氧、脑水肿和高颅压等脑损伤症状更重，并影响患者的预后。来自美国的一项研究表明，HB水平与缺血性脑卒中患者梗死灶的大小呈负相关，贫血患者神经症状更重[14]。

治疗缺铁性贫血的最佳方案是使用铁剂或联合EPO，其中铁剂包括静脉铁剂和口服铁剂，常规使用口服铁剂。铁剂治疗最大的问题还不是消化道反应，而是其激活单核吞噬细胞系统使机体处于慢性炎反应状态，此时铁调素高表达，铁利用障碍，静脉铁剂更是如此;而EPO治疗时，可能导致红细胞比容过高而使血液黏稠，增加脑卒中及并发症风险。

近年来，中药制剂在临床对于贫血的治疗具有显著疗效[15]。生血宝合剂是由一组具有滋阴补肾、益肝養血作用的中药组成，其中以制何首乌补益精血，黄芪补益肾气，自芍养血柔肝止痛，墨旱莲，女贞子滋补肝肾，桑棋补益肝肾、滋阴补血，诸药合用可有效滋补肝肾、益气养血，从而缓解气血两虚症状[16]。以上组方均以中药组成，不含铁元素。健脾生血片由中药处方和硫酸亚铁（FeSO4·7H2O）、维生素C组成，其中中药处方包括了玉屏风散、四君子汤和龙骨汤三方，具有补脾益气，补心养血和固肾敛肺的功效，益气养血的作用全面。不仅如此，健脾生血片还是一种中西医结合的复方制剂，含有足量的硫酸亚铁和维生C，其中硫酸亚铁是经典的口服补铁剂，可为机体直接提供铁元素。健脾生血片中西药结合，中药调理体质，西药针对性提供营养，可快速缓解贫血症状，临床治疗效果优于单纯铁剂[17]。