自拟柴胡龙骨解郁汤合并rTMS 治疗肝气郁结型卒中后抑郁症40 例

★ 王晓勇 吕东岭 崔春丽 梁森（江苏省中医院 南京 210000）

脑卒中后抑郁症（post stroke depression，PSD）是指脑卒中引发的抑郁性障碍，是脑卒中后常见的并发症，国内PSD 的发病率20%～60%。PSD 增加了脑卒中患者的病死率和致残风险，严重影响患者的康复预后［1］。重复经颅磁刺激（repetitive transcranialmagne-tic stimulation，rTMS）作为一种无创的电生理治疗技术，越来越多地应用于治疗多种神经、精神疾病，对抑郁症的治疗有肯定的疗效。rTMS 不但能治疗抑郁状态，也能改善肢体运动功能康复，从而提高生活质量［2-3］。近年来越来越多的研究发现，中医药治疗抑郁症相比西药而言，具有效果显著、毒副作用小、药物依赖性不明显、痊愈后不易复发、容易被患者接受等特点。PSD 患者中医辨证多以肝气郁结证为主，柴胡龙骨方可以疏肝理气安神，是治疗抑郁症的传统有效方剂［4-5］。本研究拟观察自拟柴胡龙骨解郁汤联合rTMS 治疗肝气郁结型PSD 患者的临床疗效，并和单纯应用西药舍曲林治疗PSD 进行对照，为中药联合物理方法治疗抑郁症提供临床证据。

1 对象与方法

1.1 一般资料选择2018 年1 月——2019 年6月在江苏省中医院神经内科、针灸康复科住院的患者80 例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各40 例。观察组中男22 例，女18 例；年龄（65.28±10.23）岁。对照组中男23 例，女17 例；年龄（64±12.33）岁。两组年龄、性别比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准（1）均符合 PSD 诊断标准［1］及中华医学会神经科学会制定的《中国精神障碍分类与诊断标准》［6］中抑郁症的诊断标准，且为轻中度抑郁（HAMD ≤24 分）。均符合中医郁证肝气郁结证型辨证标准［7］（且为轻中度患者，证候量表评分小于9 分）。（2）年龄在18～75 岁之间，性别不限。（3）脑卒中病程在12 个月内。（4） 患者和直系亲属之一（如果有）知情同意，志愿受试。临床实验符合江苏省中医院伦理委员会规定及书面批准。

1.3 排除标准（1）脑卒中超过12 个月者；（2）生命体征不稳定或合并严重肝肾系统疾病者；（3）严重失语、失认无法沟通者；病程中有严重的自伤，自杀观念和行为患者，重度抑郁症患者（HAMD>24分）以及中医郁证肝气郁结证证辨证重度患者（证候量表评分大于8 分）。（4）西医诊断为非抑郁性精神病者或者合并严重的器质性疾病患者；合并精神分裂症，精神发育迟滞，智能下降患者；（5）合并癫痫发作症状患者或者既往有癫痫病史患者；（6）患者和直系亲属之一（如果有）不肯签署本知情同意书者。

1.4 治疗方法观察组和对照组均进行脑血管病以及其它基础疾病常规治疗。观察组给自拟柴胡龙骨解郁汤口服治疗，每次150 mL，2 次/d，14天为一个疗程，持续治疗2 个疗程（4 周）。柴胡龙骨解郁汤方案如下：柴胡6 g，枳壳、丹参、川芎、白术、栀子各10 g，夜交藤、合欢皮各20 g，煅龙骨、煅牡蛎各30 g，甘草10 g。同时给rTMS 刺激治疗，每周5 次，共治疗4 周。rTMS 治疗参数具体设置：（1） 刺激频率：20Hz；（2） 刺激部位右侧前额叶背外侧。（3） 刺激强度：80%～110%的运动阈值（4）刺激疗程：共20 次刺激，10 次/s 脉冲，持续4 s，频率为10 Hz，间歇26 s，单次刺激时间为37.5 s。（5）刺激仪器的放置：8 字形线圈与头皮呈切面，刺激线圈的中间部位紧贴头皮，手柄与正中线成45°角。（6）刺激方式：rTMS。对照组给舍曲林（辉瑞制药生产，规格：每粒50 mg）口服，1 次/d，一周后改为100 mg 顿服，疗程为4 周。两组中失眠严重患者可以短期临时给以唑吡坦5～10 mg 睡前助眠治疗，药物均由江苏省中医院中药房提供。

1.5 疗效评定（1）分别于治疗前、治疗2 周后、4 周后采用汉密顿抑郁量表（HAMD-17）评分，依据治疗前后的汉密尔顿评分变化，进行统计学分析，比较两组的抗抑郁的疗效差异。（2）治疗前，和治疗2 周、4 周后给予NIHSS 量表评估观察脑卒中后遗症康复效果，比较治疗前后两组的脑卒中康复疗效差异。（3）综合疗效依据自拟《临床疾病诊断依据治愈好转标准》分为4 级：HAMD 减分率≥75 %为痊愈，HAMD 减分率≥50 %、＜75 %为临床显效，HAMD 减分率≥25 %、＜50 %为临床有效，HAMD 减分率＜25 %为无效，比较两组患者临床有效患者数量和统计学差异。（4）于治疗前、治疗2 周后、4 周后采用中医郁症症状量表评分，评估治疗前后中医症状变化，评估比较中医疗效变化。（5）采用TESS量表评定副反应。 观察血、尿常规、大便常规。心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Scr）等指标，以及治疗过程中的不良事件类型、程度、发生率。

1.6 统计学方法两组对比分析，定性资料采用卡方检验，定量资料符合正态分布用t 检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，以P≤0.05 作为有统计学意义，以P≤0.01 作为有统计学意义。

2 结果

2.1 HAMD 评分和NIHSS 评分两组患者治疗前HAMD 和NIHSS 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者在治疗4 周后HAMD 均较治疗前下降，提示均有较明显的抗抑郁疗效；4 周后组间HAMD 比较，差异没有统计学意义（P>0.05），提示两组的抗抑郁疗效相似。观察组在4 周后NIHSS 评分明显低于对照组，差异有统计学意义P<0.05，提示观察组脑卒中后遗症康复效果较好。见表1。

表1 两组患者治疗前后HAMD评分和NIHSS评分比较（，n=40） 分

表1 两组患者治疗前后HAMD评分和NIHSS评分比较（，n=40） 分

注：治疗4周后，HAMD评分与对照组比较，*P>0.05；NIHSS评分与比较，P<0.05。

组别HAMD NIHSS治疗前 2 周后 4 周后 治疗前 2 周后 4 周后观察组 18.29±1.88 15.18±2.52 11.19±1.63* 11.18±1.39 8.58±1.61 7.28±1.18Δ对照组 18.17±1.64 14.27±2.78 11.48±1.65 12.18±1.08 9.18±1.58 8.18±1.22

2.2 临床疗效比较两组患者抗抑郁临床综合疗效比较。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较（n=40） 例（%）

2.3 两组中医郁症症状治疗前后评分比较两组中医郁症症状治疗前后评分比较，观察组中医症状评分减低明显，较对照组症状改善，其差异有统计学意义。见表3。

表3 两组中医郁症症状治疗前后评分比较（，n=40） 分

表3 两组中医郁症症状治疗前后评分比较（，n=40） 分

注：与对照组比较，*P<0.05。

组别 治疗前 2 周后 4 周后观察组 7.59±1.28 4.19±1.38 3.29±1.18*对照组 7.26±1.36 5.79±1.98 5.29±1.78

3 讨论

本研究结论提示柴胡龙骨解郁汤联合rTMS 对肝气郁结型卒中后抑郁症有较明显的临床疗效，和西药舍曲林抗抑郁疗效相似，且可以提高中风后遗症的康复效果。该研究结果和国内其他研究结果类似［8-9］。

PSD 是脑卒中后常见的并发症之一，影响患者神经功能的康复，导致其日常生活能力下降，降低了患者的生存质量。其发病因素可能和中枢神经系统内某些神经递质比如去甲肾上腺素、5-羟色胺降等功能低下有关。早期及时抗抑郁治疗可显著提高存活率，改善神经功能缺损症状和认知障碍，提高生活质量［10］。舍曲林是经典的抗抑郁药物之一，可以通过提高中枢神经系统内的5 羟色氨等神经递质的含量，达到抗抑郁的效果，其治疗PSD ，疗效肯定。本研究提示，柴胡龙骨解郁汤联合rTMS 改善肝气郁结证型PSD 患者抑郁状态和舍曲林的疗效相似。

中医学无卒中后抑郁的病名，临床上根据其特征将其归属于“中风病”“郁证”的范畴。卒中后抑郁症证型多样，常见的证型分为肝气郁结、气郁化火、痰气郁结、心脾两虚、心神失养、心肾两虚等型，其中肝气郁结证最为常见。中风后瘀血阻滞，经络不通，再加上患者情绪低落，肝气郁结，肝失疏泄，气机运行受阻容易引起血瘀肝郁。肝喜条达而主疏泄，长期情志不畅，肝失疏泄，气机郁滞，则会引起其他多脏的功能失调。肝气郁结证主要表现有精神抑郁，情绪不宁，善太息；其气机不畅，肝络失和，则少腹或胁肋疼痛，痛无定处。如果肝气横犯中焦，脾胃升降失和，则见脘闷嗳气、腹胀纳呆、呕吐、大便不调等，故理气开郁，调畅气机是治疗肝气郁结证卒中后抑郁的基本原则［11-12］。本研究中自拟中药柴胡龙骨解郁汤中柴胡疏肝解郁行气；白芍养肝血，平肝阳，柔肝阴；茯神、远志宁心安神；郁金行气解郁；黄连清心除烦；龙骨、牡蛎重镇安神，诸药合用使肝郁得疏，气机得畅，心神得安，气血得调，最终达到治疗卒中后抑郁症的疗效。

rTMS 作为一种不良反应小、无创性治疗工具，国外已有将其作为抑郁症的标准疗法之一。研究表明，rTMS 在治疗焦虑障碍，抑郁障碍方面有肯定的效果。rTMS 治疗抑郁的机制可能是通过调整双侧大脑皮质兴奋性，提高脑内去甲肾上腺素，5-羟色胺及乙酰胆碱类神经递质水平，增加局部脑血流量和代谢水平等方面整体作用，达到抗抑郁的效果［13］。

本研究显示柴胡龙骨解郁汤联合rTMS 治疗可减轻肝气郁结证型PSD 患者神经功能缺损程度。随着治疗进展，柴胡龙骨解郁汤联合rTMS 治疗对PSD 患者神经功能康复效果优于单独的抗抑郁药治疗。其作用机制可能是rTMS 刺激患者双侧大脑皮质兴奋性，增加局部脑血流量，增加了脑部供氧量，提高其代谢水平，促进了大脑代偿机制的兴奋，从而提高了神经缺损功能的改善［14］。rTMS 对神经功能康复的作用有待进一步深入研究。

综上所述，柴胡龙骨解郁汤联合rTMS 治疗肝郁气滞型 PSD 患者的临床疗效确切，且可有效改善患者神经功能，减轻患者抑郁程度，提高患者生存质量，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究缺乏对特异性指标的观察，同时纳入病例数较少，需进行更加专一、深入、大样本量研究，并对低频 rTMS、柴胡龙骨解郁汤以及两者联合的具体作用机制进行分析。