2型糖尿病肾病发生发展的危险因素

郑利，汪志红

（重庆医科大学附属第一医院内分泌内科，重庆）

0 引言

糖尿病肾病（DN）也称为“糖尿病肾脏疾病（DKD）”，是最重要的糖尿病微血管并发症之一，大约30-45%的1型DM（T1DM）和2型DM（T2DM）患者会发生DKD[1-2]。DKD是发达国家导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，在我国仅次于慢性肾小球肾炎[3]。同时，DKD还会增加心血管疾病的发生风险[4]。因此，预防和延缓DKD的发生和进展尤其重要。

既往研究表明DKD的发生和进展可能是多种危险因素共同作用的结果。包括年龄、性别、遗传因素、糖尿病病程、肥胖、吸烟、高血压、高血糖、高血脂、贫血、高尿酸等可控和不可控因素，研究报道针对可控危险因素干预后可以使部分患者DKD发生和进展的风险降低[5-6]。因此，本文就2型糖尿病肾病发生发展的危险因素做一综述，以帮助临床医生了解促进DKD发生及进展的危险因素，尤其是可控的因素，进而早期干预以预防DKD的发生和延缓其进展，从而减轻个人和社会经济负担，提高2型糖尿病患者的生活质量及延长寿命。

1 不可控因素

1.1 年龄

既往研究表明30岁以后，肾小球滤过率（GFR）和肾血流量呈线性下降，在老年人中，即使没有肾脏疾病基础，其肾功能（尤其是肾血流动力学参数）可能也会下降[7]，说明老年人GFR下降可能是正常衰老过程的一部分，而在糖尿病患者中这种衰老对肾功能的影响更为突出，有研究发现在T2DM患者中年龄越大，估计肾小球滤过率（eGFR）的下降越快，且大多数研究已证实较高的年龄与DKD进展风险增加之间存在独立相关[8]。然而，也有少数研究发现年龄与肾脏疾病的进展没有显著的相关性[9]。但是，Altemtam等人[10]却发现DKD进展组的平均年龄略低于非进展组，相关性分析发现年龄与DKD的进展呈负相关。除此之外，近年来随着糖尿病发病年龄的下降，越来越多的研究也发现早发糖尿病是DKD进展及ESRD发生的危险因素[11]。我们通过分析后发现，年龄较小的这个组糖尿病发病年龄更小，病程更长，BMI更高，代谢更差，因此可能掩盖了年龄和DKD进展的关系。

1.2 性别

性别对DKD发生发展的影响是存在争议的。部分研究表明男性是2型糖尿病患者肾功能下降的一个重要的独立因素，与女性相比，男性GFR下降的速率更快[12]，其原因可能与男性患者雌激素水平更少有关，而雌激素被认为是可能的保护因素[13]。除此之外，Elley等[8]对T2DM肾脏硬终点的研究也发现男性是DKD进展的危险因素，这与美国肾脏数据系统（USRDS）的数据一致，男性进行血液透析的患者约为女性的2倍[14]。然而，另一些研

究则发现女性较男性更容易发生DKD，如英国一项纳入3288例T2DM患者的纵向研究在随访10年后发现女性eGFR＜60mL/min/1.73m2的患病率高于男性[15]，这可能与女性患者普遍更为肥胖，内脏脂肪更多有关。还有极少数研究发现性别与DKD的进展是没有关系的[16]。

1.3 遗传因素

临床观察研究发现一部分糖尿病患者，即使年龄大、病程长、并发高血压、高血脂等危险因素，但始终未发生DKD，且肾功能和尿蛋白长期处于正常；而有些糖尿病患者年龄不大、病程短，血压、血脂都控制较为理想，但肾功能却难以幸免地出现降低，最终仍然走向ESRD的结局，究其原因很可能与其家族史、遗传基因有关。大量研究发现，DKD存在家族聚集性，这种聚集性可能与某些遗传基因有关，如Iyengar等[16]的研究发现基因位点18q22-23、7q35-36、7p15及10q26与2型糖尿病肾病发生风险的关联程度较高。除此之外，一些研究还发现PRKCB1的T等位基因rs3760106变异和G等位基因rs2575390变异与DKD的发生有关[17]，而且PRKCB1基因编码的蛋白激酶C-β是参与细胞信号转导的重要分子，与大量蛋白尿，eGFR下降和ESRD的发生密切相关[18-19]。因此，遗传因素也参与了2型糖尿病肾病的发生发展。

1.4 糖尿病病程

目前大多数研究均表明糖尿病病程影响2型糖尿病肾病的发生和进展。UKPDS研究发现诊断糖尿病时，7.3%的患者有微量白蛋白尿或更严重的症状，5年后升至17.3%，10年后升至24.9%，15年后升至28.0%；约34.3%的2型糖尿病患者可能在20年后出现持续的微量白蛋白尿或更严重的情况，38.3%的患者在25年后出现，说明随着病程的延长糖尿病患者发生DKD的风险越来越高[20]；中国一项关于2型糖尿病患者DKD与非DKD的鉴别研究表明，DKD患者糖尿病病程更长[21]。因此，糖尿病病程在2型糖尿病肾病的发生发展中也扮演了重要的角色。有学者观察到T2DM患者出现微量白蛋白尿后若不进行干预，80%的患者会在10 年之内出现大量蛋白尿[22]；若确诊DKD后也不采取任何干预手段，GFR会以每年2-20mL/min/1.73m2的速度下降，50%以上的患者至少在10年内将发生ESRD[23]。提示对DKD进行干预的重要性，否则随着糖尿病病程的增加，DKD的进展是必然的。

2 可控因素

2.1 肥胖

随着越来越西方化的饮食及久坐不动的生活方式的流行，肥胖症的发病率逐渐升高，越来越多的证据表明肥胖与DKD的发生有关。一项荟萃分析表明，超重（BMI 25-29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）与低体重/正常体重的人相比，更容易患DKD[24]；然而，随着肥胖与糖尿病肾病关系的研究进展，越来越多的证据表明与全身脂肪相比，腹内脂肪与DKD的发生更相关。如Hu Jinbo等[25]对1016名T2DM患者的研究发现腹型肥胖与DKD的关系比全身性肥胖更密切，且这种关系独立于BMI以及年龄、糖尿病病程及血压、血糖；而另一项横断面研究也观察到在中国T2DM患者中，UACR和eGFR下降的比例随腰臀比四分位数的增加而增加，进一步证实了腹部脂肪组织在T2DM的肾脏并发症中具有独立作用[26]。但是，近年来随着“肥胖悖论”这一概念的提出，不少研究发现BMI越高越不容易发生DKD，如Huang等[27]在探讨BMI与CKD 3期或4期2型糖尿病患者肾功能恶化进展的关系时发现BMI≥25kg /m2是2型糖尿病患者3、4期肾功能恶化的保护因素；而在对接受维持性血液透析的CKD患者的研究中也发现BMI越高，ESRD的生存率就越高[28]。

研究表明对糖尿病和DKD患者进行减肥干预后可以延缓DKD的的发生和进展。如瑞典肥胖研究（SOS）发现在接受减肥手术干预的T2DM患者中，包括ESRD在内的糖尿病微血管并发症的累积发病率较对照组降低了一半[29]，Iaconelli等人[30]也发现接受胆胰分流术的T2DM肥胖患者随访10年后GFR增加了13.6%，且微量白蛋白尿得到了缓解，而对照组GFR减少了45%，且白蛋白尿逐渐恶化。因此，对T2DM合并肥胖的患者应早期干预。

2.2 吸烟

自从1978年Christiansen首次提出吸烟是DKD的独立危险因素后[31]，越来越多的研究发现吸烟在DKD的发生及其向ESRD的进展中起到了强有力的促进作用。然而，其机制尚不明确，现有的机制包括：①吸烟可增加血栓素A2和血小板活化的浓度，并影响内皮细胞功能，通过炎症、氧化应激引起内皮细胞功能障碍、肾小球硬化和肾小管萎缩[32]；②吸烟可影响葡萄糖代谢，与较差的血糖控制、胰岛素抵抗共同作用促进肾病的进展[33]；③吸烟使血压及心率短暂升高，进而通过交感神经系统激活和血管加压素介导对肾血流动力学和蛋白排泄的不利影响[34]。我们的研究也证实吸烟是DKD进展的危险因素之一，这为指南推荐DKD患者避免吸烟和戒烟提供了充分的证据。除此之外，也有极少数研究发现吸烟与DKD的发生发展没有关系，如Han等[35]的研究虽然发现吸烟的2型糖尿病肾病患者eGFR下降较轻，ESRD的生存率更高，但是在肾脏的预后分析中并没有发现吸烟是DKD的危险因素。

2.3 高血糖

高血糖是DKD发生的重要因素，血糖控制不佳影响DKD患者的进展。在长期高血糖环境下，慢性高糖产生的高渗透作用可以增加肾脏血流量，造成肾小球的高灌注、高滤过，持久作用会造成血管平滑肌细胞结构破坏、系膜损伤、肾小球肥大；另外，高血糖状态还会使机体释放活性氧（ROS），氧化应激反应激活多条信号传导通路，如氨基己糖通路、多元醇通路等，并激活蛋白激酶，加速肾小球的硬化改变，从而促进DKD的发生发展[36]。DCCT研究[37]、UKPDS研究[6]、ADVANCE研究[38]、Steno-2研究[39]等大型研究均表明强化降糖治疗后可降低微血管并发症的风险，延缓糖尿病肾病的进展。强调了严格的血糖控制对DKD发生发展的重要性。

2.4 高血压

研究表明高血压和高血糖一起促进DKD发生和加速DKD的进展。高血压对DKD的作用机制是通过影响肾小球血流动力学来实现的，当肾脏出现高灌注时，肾小球内出现高压负荷状态，系膜细胞和上皮细胞的结构会受到损害，肾小球系膜细胞基质增生，基底膜逐渐增厚，作为滤过屏障的毛细血管内皮细胞受损，从而导致尿蛋白漏出。研究表明与收缩压（SBP）基线值在130mmHg以下的T2DM患者相比，SBP在140-159mmHg之间时，ESRD或死亡风险增加了38%（P=0.05）；而且SBP基线值每增加10mmHg，ESRD或死亡风险就增加6.7%（P=0.007）[40]。随机对照试验显示，降低糖尿病患者的SBP至＜140mmHg和舒张压（DBP）至＜90mmHg可减少卒中、冠状动脉事件和肾脏疾病的发生[41]，但是UKPDS研究[42]随访10年后发现早期严格控制血压在降低微血管和大血管并发症方面的益处并没有持续存在，表明若要使这种益处持续存在，维持最佳的血压控制很重要，最新指南推荐将糖尿病患者的血压控制在120-130/70-80mmHg为宜（65岁以上者SBP 可控制在 130-139mmHg）[43]。

2.5 血脂异常

血脂异常是心脑血管疾病的传统危险因素，在糖尿病的相关研究中也发现血脂异常与DKD有关。一项13个国家参与的病例对照研究表明甘油三酯（TG）每增加0.5 mmol/L，DKD的发生风险则增加1.23倍（95%CI 1.16-1.31），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）每增加0.2 mmol/L，DKD的发生风险则减少0.86倍（95%CI0.82-0.91），证明DKD的发生与血浆TG水平升高和HDL-C水平降低有关[44]。考虑与以下机制有关：①脂质氧化物损伤肾小球血管内皮细胞，加速肾小球硬化；②脂质沉积促使肾小球基底膜通透性增加；③低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与肾小球内膜下基质结合形成泡沫细胞，加重肾小球硬化；④血液黏稠度上升、血小板聚集，肾脏缺血缺氧加重；⑤LDL受体与LDL-C相互作用，损伤系膜细胞和足细胞。动物试验表明非诺贝特可通过抑制氧化应激、消炎、抑制细胞凋亡等改善肾功能[45]。DAIS研究[46]、FIELD研究[47]也发现非诺贝特能降低DKD患者的蛋白尿，但是在ESRD的发生率方面与安慰剂相比无统计学差异。同样地，他汀类药物治疗也可以适度降低蛋白尿和eGFR的下降率，但对肾衰竭事件或ESRD事件没有明显的获益[48]。然而，对于血脂异常的糖尿病合并慢性肾病患者，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）仍然建议使用他汀类药物治疗以预防心血管疾病[49]。

2.6 贫血

有研究表明，贫血也是DKD进展的危险因素之一，韩国一项回顾性研究发现贫血患者肾功能迅速下降，其开始透析的时间明显快于无贫血患者[50]。RENAAL研究[51]也表明基线血红蛋白是2型糖尿病肾病患者发生ESRD的重要独立预测因子，血红蛋白每降低1g/dl，ESRD风险增加11%。因此，为了延缓DKD的进展，需要对DKD合并贫血的患者引起重视。

2.7 高尿酸

近年来DKD与血尿酸的关系被逐步证实，大多数研究认为高尿酸血症与DKD的进展有关，一项纳入1275例2型糖尿病患者的横断面研究发现血尿酸水平与尿白蛋白-肌酐比值呈正相关，表明随着血尿酸水平的升高，DKD的发生风险越高[52]。我国一项回顾性队列研究[53]也发现白蛋白尿进展组血尿酸水平显著高于白蛋白尿非进展组，多因素分析证实血尿酸是 T2DM 患者白蛋白尿短期进展的独立危险因素，因此对高尿酸进行早期干预可能会延缓糖尿病肾病的发展。张辉等[54]对DKD患者进行强化降尿酸治疗干预后，可以起到肾脏保护作用。所以临床上对于糖尿病肾病患者的血尿酸水平也需引起重视。

2.8 维生素D缺乏

维生素D是人体所必需的营养元素，不仅与钙和磷代谢及骨代谢有关，在维生素D缺乏时，与DKD的发生发展也有密切关系。美国一项研究即表明当血清25 （OH） D水平＜10.5ng/mL时会增加6.6倍DKD的风险，当血清25 （OH） D水平≤15ng/ mL时，与ESRD的发生有关[55]。活性维生素D具有改善胰岛素抵抗作用，它可以有效地减少蛋白尿, 降低DKD的发病率，虽然对于DKD患者临床上多用ACEI/ARB类药物减少尿蛋白，但是糖尿病患者仍有发生与蛋白尿相关的进展性肾衰竭的风险，因此Dick de Zeeuw等[56]通过VITAL研究进一步证实在标准治疗中加入帕立骨化醇可有效降低尿蛋白，为我们提供了一个可能降低糖尿病患者肾脏残留风险的新方法。

2.9 其他

研究表明某些药物因素如非甾体类解热镇痛药、中药、造影剂等、急性肾损伤以及高蛋白饮食也可促进DKD的发生及发展[1]，Li Xiaofen等人发现低蛋白饮食可以降低尿蛋白排泄率和蛋白尿[57]。

3 结论

综上所述，DKD的发生发展受到多种因素的影响，筛查、发现、分析DKD发生与发展的相关危险因素，了解DKD发生与发展的基本规律，对DKD进行早期预防、早期诊断和早期治疗至关重要。目前虽然临床上没有针对DKD的特异性治疗，但优质低蛋白饮食、戒烟、减重等生活方式干预及降糖、降压、降脂，降低尿蛋白等综合管理措施，可有效延缓DKD的发生发展。因此，临床工作中需要重视对如存在DKD家族史、早发糖尿病等危险因素患者的筛查，同时对高危人群进行鉴定，以期实现早期预防、早期干预、最大限度地延缓糖尿病患者肾功能恶化的进程。