继发于单纯疱疹病毒性脑炎的自身免疫性脑炎病例分析

徐丽云，孙绍霞，李玉芬，宋纪国，李 侠

(1山东医学高等专科学校，山东 临沂 276000；2临沂市人民医院)

单纯疱疹病毒性脑炎(Herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由HSV感染所致的一种中枢神经系统感染性疾病，其发病年龄呈双峰样分布，儿童和老年人最为常见。一线治疗药物阿昔洛韦的应用使病死率大幅下降，但存活者留有较严重的神经系统后遗症[1]。近几年研究发现，大约1/3的患者会在未来几个月内出现原有症状加重或出现新的症状，经证实为继发抗N甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎，简称为抗NMDAR脑炎[2]。本文对2019—2020年收治的2例HSE后继发抗NMDAR脑炎患儿的临床表现、诊疗过程及预后进行总结，并复习相关文献。

1 临床资料

例1，男，12岁，因“发热、头痛、头晕、抽搐3 d”入院。入院前3 d感冒后出现发热，Tmax 38.6℃，伴头痛、头晕，病程第3天在当地诊所输液期间出现抽搐，表现为双目上翻、颈强直、肢体抖动、呼之不应，持续约1～2 min缓解，缓解后意识不清，不能应答。查体：昏迷，刺痛睁眼，无发音，左侧肢体疼痛可定位，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径约3 mm，对光反射灵敏，颈软，双肺呼吸音粗，未及啰音，心率120次/min，心音可，律齐，四肢肌张力可，双巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。颅脑MRI：双侧颞叶、岛叶多发异常信号(见封三图1A、B)，脑脊液白细胞数186×106/L，蛋白轻度升高，血象不高；生化：低钙、低钠，血清单纯疱疹病毒Ⅰ型IgM阳性，脑电图背景活动慢；肺部CT：左肺下叶大片感染性病变，诊断为HSE、肺炎。从发病至病程第15天左右，病情逐渐加重，频繁发热、抽搐，昏迷(轻-重)，先后用过头孢曲松、美罗培南抗感染，阿昔洛韦(3周)抗病毒，免疫调节药物丙球(2 g/kg)，丙戊酸钠、奥卡西平、咪达唑仑、丙泊酚止惊，甘露醇降颅压及营养支持等。病程第15天至1个月，病情趋于稳定，体温正常，无抽搐，昏迷程度减轻(重-轻)。病程1个月时出现新的症状：阵发性烦躁、肢体舞动，睡眠少，口部咀嚼样动作。再次复查脑脊液：有核细胞 36×106/L，淋巴细胞反应，蛋白轻度升高，糖、氯化物、检菌及培养正常。复查头颅MRI结果：双侧颞叶、岛叶皮层区及皮髓交界区脑实质内稍长T1、稍长T2信号，T2flair呈高信号，DWI信号不高，考虑病毒性脑炎后遗改变(见封三图1C、D)。脑脊液NMDA抗体阳性，血NMDA抗体阴性，脑脊液IgG寡克隆区带阳性，脑脊液特异IgG寡克隆区带阳性。视频脑电图：背景活动慢，双侧前头部(左侧著)及右侧后头部尖形慢波、慢波发放。诊断为HSE继发抗NMDAR脑炎。给予自身免疫性脑炎的一线治疗方案：甲泼尼龙、免疫球蛋白冲击治疗，病程2个月时患儿阵发性烦躁、四肢舞动好转，仍有口部咀嚼样动作，时有吃手、眨眼，吹嘴，无抽搐，认知功能障碍，不认人，睡眠少，后又加用奥氮平，病程3个月随访烦躁、四肢舞动基本消失，能认人、能看一会手机，反应迟钝，说简单话。

例2，男，8岁，因“发热抽搐3 h”入院。患儿入院前3 h在学校上课时出现抽搐，表现为双目凝视、口吐白沫、呼之不应，四肢软，持续约1.5 h，伴发热，Tmax 38.5℃，在门诊急查头颅CT，示右侧裂池区类圆形稍高密度影，给予甘露醇治疗后患儿仍目光呆滞，偶可叫“妈妈”，不能言语对答，小便失禁，遂收入院。查体：抽搐状态，双目向右侧斜视、呼之不应，可坐稳，可饮水，无言语对答；皮肤无皮疹、色素沉着、咖啡斑；双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心腹阴性，四肢肌力查体不合作，肌张力可，双巴氏征(-)。辅助检查：血常规、降钙素、C-反应蛋白、血沉等不高。头颅MRI：右侧额颞岛叶、海马区长T2信号，DWI呈稍高信号，右侧海马肿胀、体积增大(见封三图2 A、B)。脑脊液检查：白细胞计数182×106/L，生化正常，淋巴细胞反应，血清单疱病毒抗体-IgM可疑阳性。诊断HSE。阿昔洛韦治疗3周，甘露醇、甘油果糖降颅压，奥卡西平止惊，病情逐渐好转，住院3周出院。出院后继续口服奥卡西平，半片(0.15g)，2次/d。病程第2个月时，患儿出现记忆力下降，无抽搐，无性格改变，无睡眠障碍，复查头颅MRI：右侧颞叶病变较前略大(见封三图2C、D)，韦氏智力测试IQ<40，复查脑脊液白细胞计数12×106/L，脑脊液生化正常，脑脊液NMDA抗体阳性，血NMDA抗体阴性。诊断为HSE继发自身免疫性脑炎。给予一线治疗方案：甲泼尼龙、丙种球蛋白冲击。随访1年患儿无抽搐，但记忆力仍差，学习困难。

2 讨论

本文2例患儿在病程早期以发热、抽搐起病，1例伴有头痛、呕吐，很快出现了意识障碍，脑脊液白细胞轻度-中度升高，脑电图背景慢，早期头颅MRI可见颞叶、岛叶等部位病变，外周血HSV抗体IgM阳性。因此，HSE诊断成立。经过抗病毒、脱水、止惊等治疗后病情趋于稳定，体温正常，意识逐渐恢复，抽搐控制，例1患儿在病程1个月时出现新的症状如阵发性烦躁、肢体舞动，睡眠少，口部咀嚼样动作；例2患儿在病程2个月出现记忆力下降。再次入院检查，脑脊液仍有白细胞轻度升高，例1患儿头颅磁共振是恢复期改变，未见新发病灶；例2患儿头颅MRI右侧颞叶病变较前略大；2例患儿脑脊液抗NMDAR抗体均阳性。因此，HSE继发抗NMDAR脑炎诊断成立。确诊之后按抗NMDAR脑炎一线治疗方案治疗，2例患儿病情都有好转，例1恢复较慢，但随访时间较短，后遗症不好判断，例2记忆力仍较差，学习困难。

经查阅文献，有学者回顾性分析得出[3]，患儿HSE稳定后出现以下情况要警惕继发抗NMDAR脑炎，比如出现运动障碍，头颅MRI平扫未见新发病灶，脑脊液PCR未检测出病毒，脑脊液抗NMDAR抗体阳性。确诊HSE继发抗NMDAR脑炎后及时要及时行免疫治疗。另有学者经前瞻性研究[4]得出，约27%的HSE患者在完成阿昔洛韦治疗后3个月内继发抗NMDAR脑炎，其临床表现随患者年龄的变化而变化：≤4岁的患者更容易发生运动障碍/舞蹈症(不自主运动)、意识水平下降和难治性癫痫发作，通常伴有婴儿痉挛；>4岁的患者，特别是年长的儿童和成年人更易出现认知障碍和精神症状。

HSV感染引发自身免疫反应的机制存在2种假说[5-6]：一种可能是由于病毒诱导的NMDAR和其他蛋白质的释放；另一种可能由于分子模拟的机制，例如NMDAR和HSV蛋白之间的相似性。目前研究的证据更支持第1种，但不排除第2种的可能性。

对于在HSE阶段系统地使用免疫治疗是否能预防AE的发生，如果有易感的遗传因素，及时的诊断和治疗能否改善预后，目前都没有定论。HSE继发抗NMDAR脑炎患者的预后明显较经典的抗NMDAR脑炎的预后差，本2例患儿预后均不理想。年龄较大的儿童和成人较年龄小的儿童预后好，但预后也比同龄的经典抗NMDAR脑炎患者差。其可能存在以下原因：与本身HSE引起的病变有关；补体或T细胞介导的细胞毒性，在经典的抗NMDAR脑炎中不起主要的致病作用，但在HSE继发抗NMDAR脑炎中起作用。有研究发现，只有33%的经典抗NMDAR脑炎患者有脑MRI异常，这些患者很少通过对比增强。相比之下，在82%的HSE继发抗NMDAR患者有对比度增强的区域，表明血脑屏障破坏，有可能进入补体和其他促炎分子[7]。

总之，HSE起病急、进展快、预后差，要提高警惕性及敏感性，早诊断、早治疗可能改善预后，但预后较经典的抗NMDAR脑炎差，年龄越小预后越差。