麻醉与术后谵妄的相关性研究进展

施丞楠，李秀华，窦学斌

(1.华北理工大学，河北 唐山；2.唐山工人医院 麻醉一科，河北 唐山)

1 背景

随着现代医疗的不断进步，手术需求量持续增加。据统计，全世界每年进行3亿多次外科手术，涉及的老年患者数越来越多，术后谵妄(Postoperative delirium，POD)又称术后精神障碍，隶属于围手术期神经认知障碍，是采用手术治疗老年患者的常见并发症[1]。常见的围手术期神经认知障碍包括急性精神错乱和术后认知功能障碍，据估计，高龄重症患者术后3个月急性精神错乱的发生率为26%-53%，术后认知功能障碍的发生率约为10%，尽管在不同年龄组和接受不同手术的患者中均观察到了神经认知障碍，但年龄、心脏和骨科手术等特殊手术种类已成为术后神经并发症发生的公认的危险因素[2]。由于发病率高，患者可能面临发生包括痴呆症甚至死亡的重大并发症风险，解决POD的发生是当前世界人口老龄化快速增长所面临的主要挑战之一。麻醉作为导致POD发生重要影响因素，关于其相关影响因素与改进方法的实施，已成为现中外学者研究探讨的焦点。

2 影响因素

麻醉导致POD发生的病理生理机制尚不清楚，可能与手术期间使用的麻醉药物剂量、相关血流动力学受损和炎性反应有关。影响患者术后发生POD的因素涉及术前、术中和术后，包括患者的年龄、基础疾病、麻醉技术、麻醉持续时间、患者血氧分压等许多方面，如Hesse[3]等人研究术中脑电图(electroencephalography，EEG)模式与麻醉后监测治疗室(postanaesthesia care unit，PACU)POD发生的潜在联系以及POD与围手术期、再入院和住院时间的关系以探讨POD相关的危险因素，结果发现，入选的626名受试者中125人的PACU妄想检测呈阳性，单因素分析中年龄、肾功能衰竭和既往神经系统疾病与PACU术后精神障碍相关，而多变量分析提示麻醉技术、麻醉持续时间、卒中或神经退行性疾病病史与POD存在独立相关性；此外，在PACU出现POD的患者再次住院的风险增加(OR=2.17(1.13-4.17))，住院超过6天的可能性是未出现POD患者的2倍。Cheng[4]等研究探讨全麻或深度镇静下支气管镜介入治疗的危险因素及急性高碳酸血症是否可能导致POD，观察结果显示，年龄、手术时间和氧分压是POD的独立影响因素，而高碳酸血症则不一定导致POD。越来越多的证据表明，由于围手术期神经认知障碍的患者和动物模型中都发现了促炎信号分子，神经炎可能在POD发生的过程中发挥重要作用，Subramaniyan[5]等研究发现心脏和非心脏手术都会触发神经元损伤，如阿尔茨海默病生物标志物如脑脊液中β-淀粉样蛋白和神经元内神经原纤维缠结(intraneuronal neurofibrillary tangles，TAU)在术后会发生变化，较低的脑脊液β-淀粉样蛋白/TAU比率与围手术期出现神经认知障碍的患者有关；此外，高水平的脑脊液白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)被发现能够预测冠状动脉旁路手术后认知能力的下降，其他促炎标记物如C-反应蛋白(Creactive protein，CRP)和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)也与心脏手术后的认知功能下降有关，这些炎症标志物的变化并不局限于心脏手术及其相关特殊方面(例如体外循环和缺血-再灌注损伤)，在非心脏/非神经外科手术中也可被检测到。Kant[6]等人对POD患者的磁共振成像数据进行了系统的回顾，发现POD的发生与神经血管脑部改变有一致联系，神经血管单位与大脑神经退行性疾病密切相关。此外，在患有POD的危重患者中，也可通过外周动脉血压和评估血浆生物标志物(如S100钙结合蛋白B、纤溶酶原激活物抑制物-1和E-选择素等)的变化观察到内皮功能障碍和微血管通透性受损[7,8]。Forsberg[9]等人采用影像学评估围手术期神经炎与POD的关系，结果提示，虽然在术后观察到了机体较强的免疫抑制反应，但在一部分POD患者在3个月检测时发现了小胶质细胞激活，说明外周和中枢炎症之间存在一定相互作用，今后研究中仍需要特异性更高的标记物来识别免疫活性细胞。

关于手术和麻醉如何影响中枢神经系统(central nervous system，CNS)的作用机理，目前尚不清楚。建立和完善临床相关的手术模型来研究POD，有助于更好地理解认知功能减退的发病机制和更严格地评估不同麻醉药物、手术方式、遗传易感性和并存等因素产生的影响。研究表明，胸部手术可引发不同于腹部手术的广泛认知功能变化，同时两者都会产生实质性的海马神经炎症(即小胶质细胞激活)[10]，表明不同手术途径可能导致不同器官对损伤的反应，需要进一步的研究来分析这些途径。Hovens[11]等人研究发现手术可能削弱了神经元的可塑性，具体表现为海马神经细胞和脑源性神经营养因子的急性变化，并且此类变化的持续时间超过了一般的炎性反应特征，在手术后数周仍然可见。衰老是围手术期神经认知障碍的关键风险因素，即使是如皮肤切口等小型外科手术也会在老年动物模型中引发神经炎症，因此，未来研究必须系统评估高龄以及性别差异和其他共同易感性[12-14]。炎症在POD神经元缺损和认知能力下降中的作用仍然不确定，除以上分析外还可能与肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β和高迁移率族蛋白1引起的海马神经炎症和突触功能障碍有关，这些仍需要进一步的研究[15]。

3 解决方法

3.1 脑电图监测

大脑是麻醉的目标器官，在心血管手术中使用EEG或经处理的EEG来指导麻醉给药，从概念上讲可以实现以患者为中心的精确麻醉，能够有效避免麻醉不充分造成的创伤性术中知觉，并提示最小的必要麻醉剂量。Gaskell[16]等人通过对比试验，在麻醉的维持阶段将患者分为采用阿尔法功率最大化麻醉滴定策略和避免脑电图抑制模式的标准护理2组，在麻醉苏醒阶段将患者分为提前停止挥发性麻醉并从静脉输注异丙酚中苏醒和仅从挥发性麻醉苏醒标准模式相比，对比患者的麻醉维持和苏醒阶段额叶α振荡的功率，结果表明，麻醉滴定到专有指标可以有效减少POD的发生。双谱指数(bispectral index，BIS)是利用EEG监测手术麻醉深度的方法之一，具体为从3个额颞电极的显示结果出发，使用专有算法得到代表意识水平的0到100的数字[17,18]，由于BIS值与从脑电突发抑制(深度昏迷)到完全清醒的频谱之间的相关性通常是不一致的，同时脑电引导麻醉给药对POD发生率的影响还有待证实，因此BIS在临床上的可实施性仍有争议。

3.2 麻醉策略改变

全身麻醉(general anesthesia，GA)的原理在于通过调节意识和神经之间的关联作用诱导意识丧失(loss of consciousness，LOC)，其生理机制目前仍在研究之中。一些细胞靶点和神经回路在GA诱导的LOC中起着关键作用，包括位于基底前脑、下丘脑和脑干的GABAA受体和上行觉醒核，如异丙酚和其它一些吸入剂在GA诱导LOC方面一般是通过GABAA受体促进氯离子内流，导致神经抑制和LOC[19]。研究表明，几乎所有临床上使用的麻醉气体也可能诱发反常兴奋，这种现象是在诱导昏迷之前气体在低剂量时促进神经元兴奋的现象[20]。此外，与GA诱导相关的剂量相比，作为麻醉剂移除后发生的被动过程，从GA中苏醒则与大脑中较低的麻醉剂浓度有关。因此，麻醉策略的改变包括在可行范围内减少用药量以及改变麻醉方法2个方面，如何在安全减少麻醉药物的剂量的同时保持对老年患者的足够麻醉量，是当前麻醉医学面对的重要难题之一。Sieber[21]等人将200例大于等于65岁的髋部骨折修补术患者随机分为重度麻醉(改良观察者警觉/镇静评分(modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation score，OAA/S)0-2级)和 轻 度 麻 醉(OAA/S3-5级)，采用Kaplan-Meier分析、多变量COX比例风险模型和Logistic回归分析研究在髋部骨折修补术脊麻期间限制麻醉剂量是否能影响老年患者POD的发生率，结果提示，在腰麻加异丙酚镇静的老年髋部骨折手术患者中，麻醉程度与死亡率或术后1年内恢复程度无显著统计学差异，为减少POD的发生，适当减少麻醉剂量是可行有效的方法。盐酸戊乙奎醚(pentanethaquine hydrochloride，PHC)作为一种新型的抗胆碱能药物在临床上被广泛应用，Hongyu[22]等研究发现PHC可能通过减少促炎细胞因子的表达而降低老年患者术后肺部并发症的发生率，但同时也增加了全麻下胸腔镜手术老年肺癌患者术后认知功能障碍和术后精神障碍的发生率。七氟醚具有快速诱导麻醉和快速恢复的优点，但可能导致POD和苏醒期躁动发生率提升[23]。Ramroop[24]等对无神经或精神疾病的非神经性手术成人患者进行前瞻性观察研究，记录年龄、性别、种族等人口学资料和临床资料，包括手术状况、插管尝试次数、手术时间、术中低血压、使用的药物、术后疼痛、抢救止痛和是否有导尿管，采用护理妄想量表(Nursing Delirium Scale，NuDESC)测 量POD强 度，结 果 显 示，使 用七氟醚麻醉的成人患者POD的发生率高达11.8%，当中高龄(大于65岁)、急诊手术(P=0.04)、非洲人种(P=0.01)、手术时间较长(P=0.007)和插管次数(P=0.001)等因素与POD的发生显著相关，性别、饮酒和滥用药物史、外科手术类型等因素对POD的发生无影响。Hao[25]等研究分析了超前镇痛对降低老年髋部骨折患者POD的作用，实验组(n=44)接受超声引导下连续髂筋膜室阻滞(ultrasound-guided continuous fascia iliaca compartment block，FICB)进行术前镇痛，对照组(n=46)接受假FICB，所有患者均接受腰麻和术后硬膜外自控镇痛(postoperative patient controlled epidural analgesia，PCEA)，比较两组患者术前术后疼痛评分、帕金森病发生率、阿片类药物用量的变化，结果提示，实验组患者术前疼痛程度明显较低(P＜0.05)，帕金森病发生率较低(13.9%比35.7%，P=0.018)，且术前芬太尼的使用量下降。Vlisides[26]等人研究术后接受硬膜外麻醉的外科(胃肠道、肝胆胰、妇科和泌尿科)患者与未接受硬膜外麻醉的患者相比出现POD(即任何阳性的谵妄筛查、术后第3天的麻醉后护理单元)的发生率，共纳入263例患者，分析结果发现，是否采用硬膜外麻醉与POD发生率是否下降没有独立关系，然而分析随访期间评估结果显示，硬膜外麻醉患者经历一次POD的可能性降低了64%(P=0.009)，术后第1天和术后第3天硬膜外麻醉组的视觉模拟疼痛评分明显低于对照组，术后第1天，硬膜外麻醉组口服和静脉注射吗啡当量也显著降低(降低74%，P＜0.001)，并且采用硬膜外麻醉与睡眠障碍或抑郁症状的发生没有显著相关性。

3.3 药物治疗

目前，药物治疗POD的作用机理尚不明确，可能与大脑中促进觉醒和意识恢复的神经递质通路有关，例如，AMPK做为一种进化上保守的激酶，由Ca2+和/或活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加产生细胞应激激活，AMPK分布于哺乳动物的整个大脑，包括丘脑、下丘脑、纹状体的神经元以及海马和皮质的锥体神经元，包括人脑中主要的兴奋性神经递质谷氨酸，几乎所有从觉醒回路中释放出来的促进觉醒和意识恢复的神经递质都会激活AMPK(常见的包括乙酰胆碱、组胺、食欲素-A、多巴胺和去甲肾上腺素等)[27]，常用于诱导人类患者LOC的麻醉药物(如异丙酚、七氟醚、异氟醚、右美托咪啶、氯胺酮、咪达唑仑)可能通过影响AMPK的激活导致神经认知障碍的发生，而一些药物(如尼古丁、咖啡因、毛喉素、卡巴胆碱等)也会通过激活AMPK影响神经认知障碍的发生发生率。可乐定作为一种α2受体激动剂适应症广泛，包括预防镇痛、镇静、缓解焦虑、预方术后苏醒期躁动等，Afshari[28]通过Meta分析发现许多随机临床试验证据支持在围手术期使用可乐定，可显著减少POD和使用阿片类药物导致的寒战、恶心和呕吐，但对于一些特殊适应症和人群，如血流动力学不稳定的患者，仍迫切需要高质量的临床试验证据支持。Shi[29]等发现右美托咪啶0.5μg/kg可降低七氟醚麻醉后突发性精神障碍(emerging delirium，ED)的发生率。强阿片类药物和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂可预防手术后出现突发性躁动(emergence agitation，EA)，Lee[30]等人采用回顾性分析，根据书中是否使用过曲马多将210例行全麻下鼻腔手术的成人患者分为2组，对比结果显示，未使用曲马多患者发生EA的可能性高于使用曲马多的患者(50.8% vs 26.9%)，两组患者的苏醒时间、术后疼痛评分和不良事件相似，说明在成人鼻腔手术患者中输注曲马多可减少七氟醚麻醉后EA的发生率，而不会延迟恢复或增加不良事件的数量。

4 总结

POD作为围手术期神经认知障碍的一种，从症状和功能上讲，包括急性精神错乱和影响更持久的术后认知功能障碍。POD的发生对患者手术后的认知领域(如记忆、注意力和注意力)往往产生巨大负面影响，可能导致面临痴呆症甚至死亡等重大并发症的发生。尽管POD已成为老年人手术后最常见的并发症，但这些情况的病理生理机制尚不清楚，可能与手术期间使用的麻醉药物剂量、相关血流动力学受损和炎性反应有关。目前，临床上可以通过EEG监测滴定麻醉用量、改变麻醉策略和采用药物治疗等方法。解决POD发生率较高的问题是当前世界人口老龄化快速增长所面临的主要挑战，同时探索领域广阔，需要更多和更深入的研究。