幽门螺杆菌与肥胖相关性的研究进展

詹敏

(福建中医药大学附属人民医院，福建 福州)

0 引言

肥胖在世界范围内已成为流行趋势，其比例逐年呈上升趋势，造成了严重的健康状况。国外数据分析显示[1]，1960年到2013年间，全球超重和肥胖的综合患病率成年人增长了27.5%，儿童增长了47.1%。肥胖所带来的高发病率及其并发症，高成本的治疗费用，较难控制的复发率和寿命的缩短都成了令人头疼的问题。研究表明肥胖可减少预期寿命平均10年左右[2]，同时带来了让家庭难以承受的经济压力[3]。导致肥胖的因素众多，包括能量摄入过度，能量消耗不足，能量摄入与消耗机制失衡，还有心理因素也是导致肥胖发生的主要原因之一，例如各方面的压力，睡眠质量不佳、情绪失调等等都会引起肥胖的发生、发展。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)是一种通过消化系统传播定植于人体胃黏膜上皮组织的革兰(-)螺旋状细菌，具备传染性。近年的一项综合性荟萃分析结果显示[4]，2015年全球感染幽门螺杆菌人数约44亿左右，且在地理位置上其流行各不相同，发展中国家比发达国家更为流行。幽门螺杆菌感染已经成为了全球主要的公共卫生安全问题，其感染已成为消化性溃疡、胃粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤与胃癌等发生和发展的潜在因素[5]。幽门螺杆菌感染不仅仅影响着消化系统，同时对胃肠外疾病也有着密切的相关性，如呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、血液系统、神经系统[6]。现幽门螺杆菌感染与全身各系统疾病之间的相关性研究已经成为了各大临床研究的研究热点之一。近年来研究发现[7-8]，幽门螺杆菌感染与肥胖之间可能存在相关性。以下就幽门螺杆菌与肥胖的流行病学研究和致病机理进行综述，展现幽门螺杆菌感染的研究新领域，以提高和拓宽对这类疾病的新的认识和了解。

1 肥胖的流行病学

世界卫生组织(WHO)将肥胖定义为全球流行病，根据体重指数(BMI，kg/m2)定义超重(25＜BMI＜30)和肥胖(BMI＞30)，亚洲地区则是另一个标准：BMI介于24-18之间为超重，BMI大于28为肥胖[9]。《柳叶刀》杂志上发表的一篇研究报告显示，超重/肥胖的比例自1980年来明显升高，至2013年超重/肥胖的成年人中男性占比37%，女性占比38%[10]。此外，肥胖的患病率发达国家高于发展中国家。近年来中国的超重/肥胖的患病率迅速上升[11-12]。患病率的逐年增加所带来的高额的诊疗费用及繁重的家庭经济压力，肥胖不仅仅影响着人们的生活品质，其并发症所带来的种种负担，如糖尿病，高血压，冠心病等等[13-14]，对个人、家庭及社会都带来了严重的影响。幽门螺杆菌与肥胖间的相关性研究，在各个国家地区都有着流行病学的研究。

Apovian CM等[15]就沙特阿拉伯纳吉兰地区肥胖与非肥胖患者幽门螺杆菌感染之间是否存在相关因素，收集病例数680例，分为实验组340例在袖套胃切除术之前接受诊断性内镜检查的肥胖患者(BMI≥30)，对照组340例(BMI＜30)，对数据进行描述性及多变量的二元逻辑回归分析，结果显示，肥胖患者的幽门螺杆菌感染率为58%(95%CI=54-61%)，肥胖患者的幽门螺杆菌感染率显著高于非肥胖患者(66%vs.50%，OR=1.98，95%CI=1.45-2.70，P＜0.0005)，BMI的升高与幽门螺杆菌感染率有着显著相关(P＜0.0005)。彭玉凤，张扬南等[16]人在对体检人群(3123例)采样调查中发现，Hp(+)组超重(BMI介于24-27.9)/肥胖(BMI大于等于29)的体检人群占比明显高于Hp(-)组，差异具 有显著地统计学意义(χ2=20.942，P=0.000)，研究数据表明，体质量正常/偏低的体检人群感染幽门螺杆菌的概率低于肥胖/超重的体检人群，幽门螺杆菌感染可能会导致肥胖/超重和高血脂的概率增加。在台湾，一项回顾性研究中发现在年龄小于50岁的受试者中，未感染幽门螺杆菌的受试者的平均BMI低于感染幽门螺杆菌的受试者(年龄40-49：25.7±4.4vs24.7±3.8，P=0.025；年龄30-39：24.9±4.4vs24.0±4.1，P=0.063)；幽门螺杆菌感染增加了肥胖(BMI≥30)的概率(OR=1.836，95%CI=1.079-3.125，P=0.025)[17]。该项数据调查分析显示，年龄小于50岁的人群中，与未感染幽门螺杆菌的人群相比，感染幽门螺杆菌的患者可能会增加肥胖的风险，差异具有统计学意义。但荷兰学者通过研究幽门螺杆菌血清学IgG滴度，选取受试者(13044名)采用孟德尔双向随机试验，该实验结果幽门螺杆菌IgG滴度与肥胖间呈负相关(P=0.03)[18]，孟德尔随机化显示幽门螺杆菌感染与BMI/肥胖间无因果关系，中国的回顾性研究中同样得出了幽门螺杆菌感染与肥胖/超重无关联[19]。

2 幽门螺杆菌与肥胖的致病机理

越来越多的研究证明，人类的肥胖可能与多种微生物有关联，其中包含了动物与人类的病毒、细菌和寄生虫等[20-21]。近十几年来，都有曾报道肺炎衣原体、氧化晒支原体、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、肠道菌群和幽门螺杆菌等与肥胖可能有关[22-25]。以下就幽门螺杆菌与肥胖间可能的致病机理进行阐述。

2.1 调节相关激素水平(Ghrelin、leptin)

Ghrelin为Kojima M等学者首次从胃中分离出的一种分泌肽[26]，其细胞分为开放型和封闭型两种，遍布整个胃肠道，从胃到十二指肠，回肠，盲肠分布数量逐渐降低[27]。Ghrelin是目前已知的由外周分泌产生的激素，其主要作用是促进食欲[26]。为了激活Ghrelin使其活跃，Ghrelin需要在Ghrelin O-酰基转移酶(GOAT)的作用下进行酰化[28]，酰化基质为膳食中的链脂肪酸[29]。循环血浆中Ghrelin主要由胃内黏膜中的内分泌细胞大量分泌的Ghrelin而成[30]，因此，可以推测持续且慢性地胃粘膜病变可能会影响Ghrelin的分泌和产生，从而可能影响食物的摄取及对体重变化产生影响。现已明确，幽门螺杆菌作为革兰氏(-)，参与胃内炎症、胃内黏膜发生发展的重要因素之一。Ghrelin的产生、分泌或酰化有可能因为慢性胃炎和胃内萎缩受到不同程度的损伤[31]，其结果影响食欲及体重的变化。据此猜想，幽门螺杆菌可能通过作用于胃内引起炎症反应及萎缩的发生发展，破坏粘膜层中内分泌细胞，抑制Ghrelin细胞的产生，从而对食物摄取及体重波动产生影响。2019年Mihalache L等人[32]一项研究肥胖患者胃泌素分泌细胞的分布及其与幽门螺杆菌的关系的数据结果显示，正好印证了这个猜想。此外，leptin同样参与控制代谢和平衡能量的作用。leptin主要在脂肪组织中合成[33]，为脂肪细胞分泌的多肽类激素，也可由胃上皮组织中的P细胞产生[34]。其主要功能与Ghrelin相背，为抑制食物摄取、降低食欲、增加能量消耗等。Roper J等[35]研究报道幽门螺杆菌患者的血清leptin水平较低，leptin可减少食物的摄取，降低食欲，幽门螺杆菌(+)患者可能会刺激过量进食，从而参与超重/肥胖的发生发展[36]。

2.2 调节炎症因子

幽门螺杆菌可促进胃粘膜产生多种血管活性物质和炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)等，这些因幽门螺杆菌所产生的介质可能通过血液传输，并在消化系统以外的部位引起轻度慢性炎症反应[37]，从而可能导致胰岛素抵抗并引起超重/肥胖[38-39]。胰岛素抵抗作为许多常见代谢性疾病的重要危险因素之一，有日本研究表明，幽门螺杆菌在促进胰岛素抵抗中具有潜在作用[40]，因此，幽门螺杆菌可能更容易引起超重/肥胖。

2.3 二者相互影响

幽门螺杆菌与肥胖间可能存在着相互影响作用。肥胖通常与免疫功能受损关联，而免疫功能的下降同时也与肥胖程度相关[41]。研究报道，病态肥胖患者单核细胞转化为成熟的巨噬细胞的能力减弱[42]，所具备的杀菌能力下降，这表明肥胖患者的免疫环境对幽门螺杆菌的生存更为有利。另外，前脂肪细胞可能会以巨噬细胞样细胞的形式对微生物产生吞噬活性，直到他们停止增殖并分化成为脂肪细胞[43]，这说明了幽门螺杆菌感染可能会刺激脂肪组织的生长并参与其免疫应答反应。

3 小结

Tadeja Pintar等[44]人对幽门螺杆菌(+)的病态肥胖患者采用埃索美拉唑、阿莫西林和甲硝唑进行术前治疗，同时采用个体化的减肥手术，发现有效抗生素剂量与BMI间呈线性相关，且复发率仅为2.1%(2/96例)。此外，幽门螺杆菌(+)和(-)患者术前预估的体重减轻百分比(17%)和随访第一年(68%-88%)在统计学上是相符的。该数据说明了根除幽门螺杆菌对肥胖有着较为积极的意义。抗生素是作为治疗幽门螺杆菌感染的首选药物，在《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[45]中明确指出推荐两种抗生素+PPI+铋剂四联疗法，同时对于抗生素的选择也做了较为规范和明确的选择。考虑到不同地区抗生素的耐药性不同，选择适合当地幽门螺杆菌感染情况的抗生素。目前也有在研究幽门螺杆菌感染的药物治疗的新的靶点，如荆自伟[46]研究以壳聚糖为骨架的幽门螺杆菌靶向纳米粒衍生物认为可良好的抑制幽门螺杆菌的生物活性。此外，邱艳萍等[47-48]人报道中药黄连中的盐酸小檗碱可抑制幽门螺杆菌的生存，通过阻碍其葡萄糖及糖代谢中间产物的氧化过程以灭活；Payab M等[49]研究含有小檗碱的新型复合物可抑制脂肪生成，具有显著的抗肥胖潜力。由此猜想中药在幽门螺杆菌与肥胖二者治疗中是否具备竞争力？在常规治疗肥胖/超重的同时有可能的情况下也可以检验患者是否存在有幽门螺杆菌感染，如若感染，可同时结合用药，来达到优化的治疗目的。

肥胖/超重的预防，要保持健康的作息规律及饮食习惯，结合个体身体素质进行适当的身体锻炼，保持较为平稳的心态及情绪。目前，幽门螺杆菌与肥胖间的相关性研究仍存在争议，对于二者间的致病机理尚不明确，在之后的研究中，可倾向于幽门螺杆菌与肥胖间的发病、发生和发展机制，为疾病的防治、预后及复发提供新的诊疗手段及诊疗方案。